编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日～24日在西班牙马德里召开，作为欧洲肿瘤学术界最为盛大的多学科会议，本次ESMO大会涵盖了最新的基础研究、转化研究以及临床研究进展，为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。口头报告专场陆续发布了当前最新的高质量研究数据，全球专家围绕于此分享观点、深入探讨。

 

10月22日上午，由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春和张剑教授牵头的ADC创新药DP303c治疗HER2阳性晚期实体瘤的Ⅰ期全国多中心临床研究结果首次披露，并由复旦大学附属肿瘤医院杜益群教授以简短口头（Mini Oral）报告形式向全球学者公布了相关成果，引起了广泛关注。研究结果显示，DP303c在经治晚期HER2阳性实体瘤患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，本文对该研究进行介绍。

 

 

 

HER2在实体瘤中广泛表达，与肿瘤生长扩散、耐药和不良预后相关。以HER2为靶点的ADCs药物因其卓越的临床疗效成为近年来新药研发领域的热点。DP303c是一种新型以HER2为靶点ADC，由全人源抗HER2单抗通过可裂解肽连接子与微管蛋白抑制剂MMAE共价连接（DAR=2）。在临床前研究中，DP303c已经展现出高效的抗肿瘤活性。本次大会报道了DP303c在首次人体I期临床研究中的安全性数据和初步疗效数据。

 

研究设计：这项多中心、开放标签、Ⅰ期试验纳入了HER2阳性晚期实体瘤患者。主要研究终点是安全性，耐受性，推荐Ⅱ期剂量（RP2D），次要终点包括初步疗效，药代动力学（PK），免疫原性。该研究包括剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段两部分，剂量爬坡阶段采用改良的3+3设计，共预设了5个剂量组，第一个治疗周期（21天）设为剂量限制性毒性（DLT）观察期。DP303c的给药方式为静脉滴注，每3周一次。最终，3mg/Kg剂量组被确定为剂量扩展阶段的给药剂量，扩大样本量进一步评估安全性、耐受性、初步疗效，并最终确定RP2D。

 

 

至数据截止（2023年3月31日），共有94名HER2阳性晚期实体瘤患者入组（ECOG 0～1，84.0%；Ⅳ期，98.9%；乳腺癌，72.3%；内脏转移，76.0%）；中位既往系统性治疗线数为4线。68例乳腺癌患者中100.0%接受了系统治疗，97.1%受试者接受过曲妥珠单抗，88.2%受试者接受过抗HER2 TKI治疗，42.6%受试者接受过帕妥珠单抗，32.4%受试者接受过抗HER2 ADC治疗。

 

安全性方面，剂量达到4 mg/kg时，仅观察到1例DLT（3级眼痛）；未观察到最大耐受剂量。最常见的治疗相关不良事件为：角膜疾病、视物模糊、干眼、高甘油三酯血症、脱发、周围感觉运动性神经病变、AST升高、贫血等。未发现大于3级的毒性，3级不良事件主要是眼毒性及外周神经病变。

 

疗效方面，在可评估患者中，所有患者客观缓解率（ORR）为42.9%（95%CI：32.5～53.7），疾病控制率（DCR）为68.1%（95%CI：57.5～77.5），中位缓解持续时间（DoR）为10.97个月。HER2阳性乳腺癌患者ORR为51.9%（95%CI：38.9～64）；疾病控制率（DCR）为77.3%（95%CI：65.3～86.7）。按剂量评估的肿瘤缓解见下表（肿瘤缓解）。经过中位随访12个月，乳腺癌患者的中位无进展生存期（mPFS）为6.44个月。

 

肿瘤缓解

 

 

 

DP303c表现出可耐受和可控的安全性，没有发生预期外的不良事件，且所有的不良事件均为可逆的、可恢复的。在多线经治的HER2阳性晚期实体瘤患者中观察到初步的抗肿瘤活性，尤其是在HER2阳性乳腺癌中表现更加出色。目前有关DP303c的关键Ⅱ～Ⅲ期研究正在有序开展进行中，我们期待最终的研究结果。大会特邀来自德国的著名乳腺癌专家Christoph Thomssen教授对该研究进行了点评，他认为：未来如果能够有效的控制、降低DP303c治疗相关的眼毒性的发生率，DP303c将会为HER2阳性晚期实体瘤患者后线提供新的治疗选择。