ESMO大咖访谈｜周彩存教授：KRAS G12D抑制剂HRS-4642在KRAS G12D突变晚期实体瘤中表现出令人鼓舞的活性
编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日～24日在西班牙马德里召开，肿瘤瞭望前方报道团队深入一线，直击国际前沿进展，见证中国抗肿瘤事业在国际舞台上开拓前行。同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在本次会议上作重要口头报告（摘要号：LBA33）。在《肿瘤瞭望》的现场访谈中，周彩存教授分享了对新型KRAS G12D抑制剂HRS-4642治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的研究解读，以及对药物研发前行方向的见解和思考。本期整理了相关内容，以飨读者。
肿瘤瞭望：KRAS突变是重要的肿瘤驱动基因之一，因为其空间结构问题，一直被认为是最难开发靶向药的突变靶点。目前获批上市的药物主要应用于G12C靶点，HRS-4642是全球首个靶向KRAS G12D的中国自主研发创新药物，请您介绍一下KRAS G12D靶点的特点，以及开展这项研究的背景和初衷？
周彩存教授：KRAS是第一个被发现的驱动基因，很早就被发现，但是直到近两年，我们才有针对KRAS G12C的药物sotorasib、adagrasib，这两个药的缓解率为40%，PFS为6.5个月。疗效显然不令人满意，我们期待更好的药物，在这个领域还有很多的产品正在研发中。
KRAS G12D是KRAS非常重要的一个突变亚型，针对此靶点的药物一直没有取得成功。口服G12C抑制剂的最大问题是生物利用度太低，患者吸收不了，所以对KRAS G12D的肿瘤无效。KRAS G12D抑制剂HRS-4642通过静脉给药可以解决口服制剂成药的瓶颈。KRAS G12D在胰腺癌的发生率约30%、大肠癌约12%、肺癌约6%，解决了KRAS G12D成药的问题，对很多肿瘤的治疗都可能有帮助。恒瑞的HRS-4642是全球第一个在国际会议上进行报道的KRAS G12D抑制剂。关于HRS-4642的研究还在进行，我们希望尽快完成此项研究的数据，将HRS-4642带给全球患者，为患者带来更多的治疗选择。
肿瘤瞭望：请您为我们介绍一下此项研究的主要结果，包括有效性和安全性数据，以及研究结果对进一步的确证性研究有何指导意义？
周彩存教授：我们这次报道了HRS-4642初步的第一次人体研究结果。18例KRAS G12D或G12V患者参加了临床研究。我们采用加速滴定，贝叶斯最优区间（Bayesian optimal interval，BOIN）设计的方法，已经爬坡到了300 mg，每周一次。此项Ⅰ期临床研究入组的患者主要是非小细胞肺癌、胰腺癌、大肠癌等肿瘤患者。在爬坡过程中，1例接受G12D抑制剂HRS-4642治疗的肺癌患者的肿瘤明显缩小，达到PR；非小细胞肺癌的疾病控制率（DCR）达到90%左右，一半以上的患者肿瘤有所缩小，疗效令人鼓舞。所以，我们要尽快入组合适的患者，使用合适的剂量进行拓展研究来验证在爬坡过程中看到的疗效。到目前为止，我们没看到剂量限制性毒性（DLT）。接受HRS-4642治疗以后，有的患者出现高脂血症，很容易理解，因为脂质体就是甘油三酯、胆固醇组成，而其他不良反应比较少见。总之，到目前为止HRS-4642具有可耐受的安全性和令人鼓舞的疗效。
图1. 研究设计
图2. 肿瘤反应
图3. 安全性分析
肿瘤瞭望：FDA汇总分析显示，KRAS 突变患者可以从免疫联合化疗中获益，请您谈谈免疫治疗在KRAS患者治疗中的地位和意义？
周彩存教授：免疫单药或免疫联合化疗是PD-L1高表达KRAS突变患者的标准治疗，疗效令人鼓舞，但是我们需要考虑到KRAS突变可能合并STK11突变或KEAP1突变，这类肿瘤往往属于“冷肿瘤”，免疫单药或免疫联合化疗的疗效均不好。如何进一步提高疗效，是我们面对的问题。KRAS G12C抑制剂联合免疫治疗的第一个Ⅰ期临床研究将sotorasib联合atezolizumab（阿替利珠单抗）或pembrolizumab（帕博利珠单抗）显示，3～4级肝毒性的发生率很高，为20%～90%，显然不能用于临床实践，所以这个方案已经out了。罗氏和其他药企的KRAS G12C抑制剂跟免疫联合也是一个发展方向。继现有标准治疗免疫单药或免疫联合化疗之外，KRAS抑制剂联合免疫和化疗可能成为KRAS突变患者新的标准治疗，这也是我们探索的方向。
肿瘤瞭望：免疫治疗长拖尾效应给患者带来长生存获益，使部分患者达到“临床治愈”，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC，4年OS率为37.2%，超1/3患者生存突破4年，请您谈谈免疫治疗长生存获益在临床中的指导意义？
周彩存教授：免疫治疗跟其他治疗不一样，比如其他治疗就让患者多活几个月，能够改善了中位生存期，我们就很开心了，但我们希望免疫治疗可以增加治愈率，也就是长生存很关键。K药等国外免疫治疗药物联合化疗的5年生存率为18%，最高达到32%，PD-L1阴性的患者的5年生存率为9%～12%。卡瑞利珠单抗联合化疗明显改善了鳞癌和腺癌患者OS，中位OS均超27个月，已经超过其他产品。免疫联合化疗的4年生存率均在37%以上，在CameL研究中，非鳞非小细胞肺癌的3年和4年生存率分别为39.3%和37.2%，一年仅下降2%，我们现在期待其5年生存率，假如5年生存率比4年生存率下降2%为35%，那肯定是所有类似研究中最高的。艾瑞卡??等国产PD1/PD-L1抑制剂联合化疗是有效的，艾瑞卡??联合化疗能使1/3的患者活过四年，甚至活过五年，疗效令人鼓舞，期待CameL研究的5年生存数据能够尽快公布。
图4. CameL研究OS分析
2023年1月，卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞对比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、开放、多中心、III期CameL研究在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长了中位总生存期（mOS）7.3个月（27.1 vs. 19.8个月），死亡风险显著降低28%（HR 0.72，95%CI：0.57～0.92，P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗组的3年和4年OS率分别为39.3%（化疗组30.4%）和37.2%（化疗组25.6%）。
图5. CameL-sq研究PFS和OS分析
2022ELCC大会公布了卡瑞利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期CameL-sq研究的3年随访数据。卡瑞利珠单抗联合化疗延长了接近1年的mOS（27.4 vs. 15.5个月），死亡风险显著降低43%（HR 0.57，95%CI：0.44～0.74；P＜0.0001）。卡瑞利珠单抗联合化疗组的3年OS率为42.8%（安慰剂联合化疗组23.7%），体现了强效PD-1的长拖尾效应，让更多鳞状NSCLC患者获得长生存。
肿瘤瞭望：近年来，以恒瑞为代表民族企业的创新药在国际各大舞台上公布众多研究成果，展现了中国学者中国药物的风采，请您谈谈您对中国原研药研发现状的看法以及对未来的期待？
周彩存教授：经过近20年的沉淀，近几年中国药企产出的“first in class”“best in class”产品增多了，这也给中国的专家带来了更多的机会，让中国的专家伴随着中国药企的发展而共同成长，让中国的专家逐步走向世界，这是一件好事。我们有了很多好产品，也发表了很多好文章，已经取得了不错的成绩，但是不能沾沾自喜，我们中国药企与国外的药企仍然有差距，我们还要沿着创新的路线继续往前走，希望国内的药企能在同类首个产品、少见靶点或难治靶点、新靶点上取得成功，希望我们的药企能成为global industry。在KRAS G12D上，现在的中国药企领军企业恒瑞成功了，希望恒瑞能增加转化研究的投入，在新靶点的发现、成药和难治靶点成药等方面拥有自己的地位，做出更多的贡献，祝愿恒瑞发展越来越好！
摘要原文
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LBA33 - A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation
Background
KRAS G12D mutation is one of the most prevalent subtypes in RAS mutant cancers. However， no results of KRAS G12D inhibitors from any clinical trials have been reported yet. HRS-4642 is a highly selective KRAS G12D inhibitor. Here， we report preliminary results of the dose escalation part of a first-in-human phase 1 study of HRS-4642 in patients (pts) with advanced KRAS G12D mutant solid tumors.
Methods
Pts with histologically confirmed advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation who failed prior standard of care were enrolled to receive HRS-4642 i.v. at doses of 15， 50， 100， 200， and 300 mg QW in 21-day cycles. Dose escalation part allowed pts with KRAS mutation. An accelerated titration followed by a Bayesian optimal interval design is used to guide dose escalation and determine the maximum tolerated dose (MTD). The primary endpoints were safety， MTD， and recommended phase 2 dose (RP2D).
Results
At data cutoff on Aug 4， 2023， 18 pts were enrolled (lung adenocarcinoma n=10， colorectal adenocarcinoma n=5， appendiceal mucinous adenocarcinoma， ovarian cancer， and pancreatic cancer n=1 each). Pts had received a median of 3 lines of prior treatment (range 2-7). No DLTs were observed and the MTD was not reached yet. Grade ≥3 adverse events (AEs) were observed in 9 pts (50.0%). 6 pts (33.3%) had grade ≥3 treatment-related AEs (TRAEs)， being hypercholesterolemia (16.7%)， increased lipase (11.1%)， and anemia (11.1%). No dose dependent trend was observed in the incidence of AEs. Serious TRAEs were observed in one patient (grade 2 increased ALT and grade 1 increased AST). No pts discontinued treatment or died due to TRAEs. 13 pts with baseline target lesions had at least one post-baseline assessment， and one NSCLC patient at 200 mg had partial response. 11 pts (61.1%) had stable disease and 6 (33.3%) experienced target lesion shrinkage， including lung and colorectal cancers. HRS-4642 exposure was approximately proportional to dose with a half-life of around 40 hours.
Conclusions
HRS-4642 showed a tolerable safety profile and preliminary anti-tumor activity in advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. Dose escalation is ongoing and expected to proceed to dose expansion soon.
Clinical trial identification
NCT05533463.