耿翠芝教授、滕月娥教授

 

Short-HER研究是一项意大利多中心随机III期非劣效临床研究，既往结果显示，9周曲妥珠单抗组和1年组5年无病生存的分别为85%和88%，非劣效界值1.13，置信区间上限超过界值，故未能证明辅助治疗9周曲妥珠单抗非劣效于1年标准治疗。当地时间10月19日，来自意大利帕多瓦大学的Marria Vittoria Dieci在口头报告中，介绍了shortHER研究中利用肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）指导短疗程靶向治疗的回顾性分析结果。通过检测866例患者样本，评估TILs表达和长期生存的相关性，以及TILs与临床特征、TILs与治疗方案的相关性。结果显示，TILs水平与预后相关，TILs每增加10%，患者的复发和死亡风险降低24%（HR=0.76）。多因素分析中显示，患者无远处转移生存（MFS）与TILs水平以及临床分期有关。II期患者，TILs每增加10%，复发死亡风险降低62%（HR＝0.38）。研究者认为，尽管本研究TILs平均值5%低于大多数同类研究（10%左右），依然能够说明TILs与长期预后相关。结果还显示，TILs水平与短周期治疗疗效相关，TILs≥20%患者可能从短周期治疗中获益。

 

 

TILs是肿瘤转化研究中的热点，但其临床应用尚未成熟，检测手段不统一，标准多样。回顾ShortHER研究，入组的1235例研究中，有1/3的患者无法测出TILs，实际TILs≥20%的患者仅有194例，<20%的患者却有672例，在数据统计对比中严重失衡。另外，TILs≥20%中似乎看到了短周期的优势，但9周治疗组和1年治疗组事件数仅有2例和8例，如此小的样本和极小的事件数对临床的指导还需慎重。再者对界值20%的考虑更需谨慎，TILs的判定需要顾及多方面因素，比如TILs的具体数值到底是多少以及是否受周边影响，肿瘤是原位癌还是浸润癌，是否有肿瘤坏死或纤维化，这在临床应用中是难以准确实现的。所以目前依照TILs指导临床用药暂无实际临床意义，需要更高级别的临床证据来丰富和完善，也期待更成熟的检测手段以及TILs检测共识的产生，在实践层面帮助患者。

 

另外一项颇具争议的PERSEPHONE研究，比较了曲妥珠单抗辅助治疗6个月是否非劣于12个月标准治疗。虽然这是目前唯一一项证明短周期治疗非劣效性的数据，由于研究设计缺陷，并未得到专家认可，未能改变目前的临床实践。此次研究者公布了基于试验期内的卫生资源利用情况。尽管研究显示6个月治疗更具成本效果，并不能反映疾病全程的情况，而严谨的经济学评价需要考量的是患者终生的成本效果。

 

对于卫生经济学数据，现阶段更多是为支付方提供信息，评估资源分配效率。它的主要服务对象不是临床医生，临床实践需要严谨的循证医学证据来指导。同时，由于两国医疗卫生体制、医疗费用结构和收费模式等因素的差异，英国基于PERSEPHONE研究的卫生经济学评价结果也不能为中国医疗卫生政策制定提供参考。再者，该研究将非劣效界值定在了3%，若我们为了省有限的钱，而放弃了3%的疗效，是需要谨慎考虑的。在我国，曲妥珠单抗2017年进入国家医保目录，价格降幅达69%，大大降低了患者的经济负担，相关卫生经济学指标已经得到认可，并且使更多的患者接受标准治疗，走向治愈。

 

现今，对曲妥珠单抗的1年辅助用药标准挑战再次折戟沉沙，在另一方面，《乳腺癌研究与治疗》发表的一项意大利研究通过比较1年与较短疗程的曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌的回顾与荟萃分析发现，曲妥珠单抗辅助治疗1年与较短疗程相比：总生存率提高22%（风险比：1.22，95%：1.07～1.39，P=0.003），无病生存率提高19%（风险比：1.19，95%：1.08～1.3，P<0.001）。同时，17年圣安东尼奥公布一项研究对10.3年的随访结果表明1年的曲妥珠单抗使用心脏毒性并无增加。

 

因此，1年与较短疗程相比，曲妥珠单抗辅助治疗的无病生存和总生存较好，故仍应被作为标准疗程。在临床实践中，我们仍需秉持规范化的标准治疗，遵循指南，实践曲妥珠单抗1年的标准用法，给患者最安全、有效、经济的用药方案。