近年来，免疫治疗在小细胞肺癌（SCLC）领域大显身手，彻底改变了SCLC的治疗模式，并不断刷新患者生存记录。在刚刚结束的2023欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，EXTENTORCH研究以口头报告的形式首度公布研究结果，使特瑞普利单抗成为全球首个在广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗III期研究中达成总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双重主要终点的PD-1抑制剂。

 

 

EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究，在全国48家中心纳入442例经组织学或细胞学证实为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、既往未接受过全身系统治疗、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）评分为0或1、且根据RECIST v1.1标准至少存在一个可测量肿瘤病灶的患者。

 

根据性别、ECOG-PS评分作为分层因素，患者以1:1比例随机接受特瑞普利单抗（n=223）或安慰剂（n=219）联合依托泊苷及铂类方案诱导治疗4-6个周期，此后受试者继续接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

 

研究的主要终点为根据RECIST v 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；次要终点为PFS（盲法独立审查委员会，BICR）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、反应时间（TTR）、安全性等。

 

图1.EXTENTORCH研究设计

 

本次研究结果数据截止时间为2023年4月20日，两治疗组患者基线特征均衡。值得一提的是，每组中有超过80%的患者ECOG-PS评分为1；此外特瑞普利单抗联合化疗组分别有26.9%和1.3%的患者在基线伴肝转移及脑转移，单纯化疗组为22.8%和1.8%。

 

图2.患者基线特征

 

在最终PFS分析的数据截止日期（2022年2月28日）时，中位随访时间为11.8个月。与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著改善（5.8 vs.5.6个月，HR 0.667，P=0.0002）；且1年PFS率更高（18.1%vs.4.9%），较单纯化疗组提升近4倍。

 

图2.PFS分析（根据RECIST v1.1评估）

 

此外，尽管与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组在完成研究后继续接受≥3线（39.5%vs.59.4%）及PD-(L)1抑制剂（13.9%vs.25.6%）治疗的患者更少。但在数据截止（2023年4月20日）的最终OS分析中，特瑞普利单抗联合化疗组的OS显著改善（14.6 vs.13.3个月，HR 0.798，P=0.0327)、1年OS率更高（63.1%vs.54.9%）。

 

图3.OS分析

 

生物标志物分析显示，无论肿瘤突变负荷（TMB）如何，特瑞普利单抗联合化疗治疗对PFS和OS的改善相似；整合素介导的黏着斑复合物基因组变异与特瑞普利单抗组的PFS、OS不良预后相关。

 

图4.生物标志物分析

 

安全性数据显示，特瑞普利单抗联合化疗治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。特瑞普利单抗联合化疗组、单纯化疗组导致停药及死亡的不良事件发生率均相似（分别为3.2%vs.3.2%，5.4%vs.3.2%），表明特瑞普利单抗联合化疗的安全性可控可管理。

 

图5.安全性分析

 

 

 

SCLC是肺癌中恶性程度最高的一种类型，具有进展快、转移早、易复发等特点，免疫治疗的崛起彻底改变了SCLC治疗格局。在本次ESMO大会中，EXTENTORCH研究成功入选最新突破性摘要（LBA），充分展示了中国原研PD-1单抗在SCLC治疗中的强劲实力。

 

EXTENTORCH研究在全国范围内纳入大样本中国人群，为中国SCLC患者的免疫治疗临床实践提供了坚实可靠的循证医学证据。此外，研究采用OS、PFS双终点研究设计，挑战更高的统计学要求，研究难度进一步加大；且在纳入较高比例存在肝、脑转移及ESOG-PS评分=1的患者情况下，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的OS、PFS均显著改善，1年OS、PFS率均更高。在安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗耐受性良好，在长达13.7个月的随访过程中并未产生新的安全性信号。此次EXTENTORCH研究结果的公布，为SCLC患者带来了新希望。

 

 

近年来，免疫治疗相关临床研究成绩斐然、捷报频传，让沉寂长达近40年的SCLC治疗找到了突破口。凭借IMpower、CASPIAN研究，PD-L1抑制剂率先“破冰”，SCLC患者生存期进入1.0时代。但PD-1抑制剂在SCLC领域的探索却阴云笼罩，无论是预设PFS、OS双终点的KEYNOTE-604研究，抑或是仅设置OS单一终点的CheckMate-331研究，均相继折戟沉沙。

 

EXTENTORCH研究无惧考验，仍旧设置OS、PFS双重终点，此次取得双终点阳性结果不仅证实了特瑞普利单抗自身的硬实力，确立了PD-1抑制剂在ES-SCLC人群中的治疗获益，也将鼓舞研究者继续探索PD-1抑制剂在SCLC人群中的治疗获益，并有望掀起双终点研究设计的新浪潮。

 

令人欣喜的是，目前特瑞普利单抗基于EXTENTORCH研究的新适应证上市申请已获得国家药品监督管理局受理，随着适应证的获批，届时ES-SCLC患者将迎来高效价比的治疗新选择，兼具疗效、安全性及价格优势的特瑞普利单抗将有望改写更多SCLC患者的生存结局。

 

 

SCLC治疗之路困难重重，目前SCLC领域免疫治疗仍存在诸多问题悬而未决，包括免疫检查点抑制剂在ES-SCLC人群中的获益远低于NSCLC、疗效预测生物标志物未明、局限期SCLC（LS-SCLC）免疫治疗进展缓慢等。

 

踔厉奋发，勇毅向前，特瑞普利单抗在SCLC领域布局广泛，不仅仅是致力于改善ES-SCLC患者生存，更聚焦尚无OS阳性结果数据的LS-SCLC领域。目前，特瑞普利单抗联合抗BTLA单抗tifcemalimab治疗LS-SCLC的III期临床研究已获美国食品药品监督管理局同意，期望能够延续EXTENTORCH研究的成功，取得令人振奋的研究结果，续写新辉煌，使中国方案引领国际潮流。

 

▌参考文献：

 

1.Cheng Y，Liu Y，Zhang W，et al.EXTENTORCH:A randomized，phase III trial of toripalimab versus placebo，in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC).2023 ESMO.LBA93.