后免疫时代，PD-1牵手化疗的温柔未退，与CTLA-4约会的名场面就已频频曝光了。既往研究显示PD-1/CTLA-4双特异性抗体MEDI5752在实体瘤和肾癌一线治疗中显示出持久的应答，今年ESMO大会上，Myung-Ju Ahn教授口头报告了一项正在进行的MEDI5752联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的Ib/II期研究结果。

 

研究设计

 

这项研究纳入初治的EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，随机分配至每3周接受1500mg MEDI5752或帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂4个周期，随后维持MEDI5752或帕博利珠单抗联合培美曲塞治疗，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或撤回同意。

 

研究结果显示，在1500mg剂量组，MEDI5752+化疗（n=20）和帕博利珠单抗+化疗（n=21）组的客观缓解率（ORR）分别为50.0%和47.6%，中位缓解持续时间（DOR）分别为20.5个月（95% CI: 4.1-不可评估[NE]）和9.9个月（95%CI: 2.8-NE），MEDI5752组的中位无进展生存期（PFS; 15.1 vs 8.9个月）和总生存期（OS; 未达到vs 16.5个月）也有显著优势。值得注意的是在PD-L1阴性患者中，ORR再次有利于MEDI5752 1500mg组，分别为55.6%（95%CI: 21.2%-86.3%）和30.0%（95%CI: 6.7%-65.2%），中位PFS分别为13.4个月 vs 9.0个月。与一线帕博利珠单抗联合化疗的标准治疗方案相比，1500mg MEDI5752+化疗延长了初治非鳞NSCLC患者的DOR、PFS及OS， 也提高了PD-L1阴性人群的疗效。

 

MEDI5752 1500mg一线治疗改善了DOR、PFS和OS

 

不过PD-1与CTLA-4这一场浪漫相遇镂心刻骨却也代价沉重。1500 mg剂量下出现的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）达80%，70%的患者因TRAE导致治疗中止，因此研究人员探索了750 mg剂量的疗效和安全性。在750 mg剂量水平下，患者的ORR为40.8%，49%的患者靶病灶减少至少30%。在PD-L1阴性患者（n=36）中，ORR为44.4%，55.6%患者的靶病灶至少缩小30%。同时提高了药物耐受性，3级及以上TRAE比例下降到50%，因不良事件中止治疗的患者比例下降到20%。

 

750 mg剂量组的疗效数据

 

安全性和耐受性

 

因此，MEDI5752 750mg联合化疗为NSCLC一线治疗提供了潜在的治疗选择，尤其是PD- L1阴性患者，但仍需更长的随访时间来进一步确证疗效。

 

后免疫时代，随着免疫单药应用的响应率较低、耐药率偏高等弊端的暴露，结合免疫微环境的复杂制衡机制，决定了突破免疫单药的困局必然是联合。尽管免疫与放疗、化疗、靶向等联合治疗已经改写了很多肿瘤的标准治疗方案，但这绝不是前进的终点。以PD-(L)1为基础靶点的双抗及多抗技术早已迭代升级，双抗赛道也已火热开场。

 

PD-1和CTLA-4联合阻断的经典“O+Y”组合，已经被应用于包括肝癌、黑色素瘤等多个癌种的适应症。但由于CTLA-4单抗的剂量依赖性毒副作用，使得CTLA-4单抗治疗剂量受到限制。因此，迫切需要找到更加安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的双特异性单抗就完美的解决了这一难题，AK104、KN046、MEDI5752等双抗的多项临床研究都在积极开展中。与正常组织和外周血细胞相比，肿瘤浸润淋巴细胞共同表达PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体在肿瘤组织富集方面优于正常组织将有助于提高免疫治疗疗效和安全性。

 

除此之外，双抗赛道不止这一看点，还有PD-1/LAG 3双抗、PD-L1/TGF-β双抗、PD-L1/4-1BB双抗的布局，以及双抗联合双抗的设计，例如AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合AK112（PD-1/VEGF双抗）联合或不联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌、KN026（HER-2/HER2双抗）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）治疗HER-2阳性实体瘤等临床研究也在积极进行中。乱花渐欲迷人眼，虽有期待，但仍希望双抗赛道的探索以有效弥补单药治疗的不足、积极满足临床需求为首要目标，选择合理的靶点，减毒增效，造福更多的人群。

 

不尽如人意的爱情才算高级，相遇本身就已是上上签。强制绑定也不是最牢固的结合，唯有做更好的自己。

 

 

专家简介

马锐  教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

专家简介

梁媛  教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，硕士研究生导师。

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市拔尖人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员，辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员。主持国家级省市级等其他课题累计7项，第一作者发表论文十余篇。

 

【2022 ESMO现场照片】