编者按:近年来，以免疫治疗为基础的多种联合治疗治疗模式在晚期肝癌的治疗中产生了革命性的变化，然而免疫治疗在更为早期的肝癌中治疗价值如何，仍然需要我们去探究。2021年9月16-22日，在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）上，肝癌领域临床研究收获两项突破性研究（Late Breaking Abstract），其中一项来自德国汉诺威医学院Arndt Vogel教授报告的基于分子标志物检测的TACE联合纳武单抗(Nivolumab)在中期肝癌治疗的多中心II临床研究——IMMUTACE（大会摘要号：LBA37），正是有关免疫联合治疗在更为早期的肝癌中的有益尝试。本刊特邀中山大学肿瘤防治中心赵明教授为大家深入解读该项研究成果及其临床意义。
研究背景
TACE作为BCLC B期肝癌的标准治疗手段，目前报道的中位生存约20个月。但TACE治疗后促进新抗原的释放，使得联合免疫检查节点抑制剂PD-1抗体的治疗具有一定的合理性，本研究主要是研究TACE联合纳武单抗在中期肝癌中的安全性和有效性。
研究方法
该项II期临床研究开始于2018年6月截止到2020年6月，在德国的10个中心共招募59位患者。这些初诊患者治疗过程中可以最多接受2次的TACE治疗。在第一次接受TACE治疗后2-3天，使用纳武单抗240mg静注，每2周一次，直到肿瘤进展或持续最长2年的免疫治疗；但在第一次出现进展的情况下，可以再做一次局部治疗。主要研究终点为 ORR ；如通过mRECIST标准评价预设终点ORR超过 55% 则需要进一步研究。次要研究终点包括 PFS， TTFS， OS， QoL， 安全性及耐受性。治疗前患者接受局部活检获得病理学资料，在每次治疗的同时均需获取血清学资料。
研究结果
可评价的49例患者中，包括14.3% HCV和 8.2% HBV感染背景，所有评估患者至少接受一次纳武单抗的治疗。入组患者中的肿瘤的中位直径 3 cm (0.6 - 14.7 cm) ，中位肿瘤数量3个 (1 - 12个)，中位随访 14.6个月。结果显示，ORR 为 71%， mPFS 为 6.14 个月 (95%CI; 5.16 - 7.56)，预估 mOS达到28.32 个月(95% CI; 20.60 - NA)。安全性方面， 治疗相关的3 级不良事件发生为34.7%。相关的有效性及基因变异、表达情况、局部免疫细胞的浸入情况仍在分析中。
研究者表示，该研究初步达到了研究终点，并看到了TACE连合纳武单抗的临床有效性，治疗过程中未发生既往未出现过的不良反应，研究结论支持进一步评估以纳武单抗为基础的联合治疗在中期肝癌中的使用。（临床注册号：NCT03572582 ）。
专家点评
目前TACE治疗作为不可手术切除的中期肝癌的标准治疗，但BCLC分期中的中期肝癌的异质性大（肿瘤的大小和数目存在显著差异），因此对于中期肝癌单纯TACE治疗显然不能被满足，迫切需要联合治疗。
随着临床上免疫及靶向药物广范运用时代的到来，目前国际上也有中期肝癌单纯联合靶向治疗，如：TACTICS的研究提示，TACE联合靶向药物索拉非尼可以使得中位的PFS较对照组单纯TACE有显著延长（25.2个月vs. 13.5个月）；TACTICS-LEN的研究显示，对于TACE治疗可能存在的耐受或不合适TACE治疗的患者，通过靶向药物（仑伐替尼）作为初始治疗中序贯TACE治疗也取得初步可喜结果，当然这种联合主要是基于TACE治疗后的VEGF的表达增加，理论上也支持联合靶向药物治疗。
靶向联合免疫治疗在晚期肝癌中发挥了越来越重要的作用，因此TACE联合靶免治疗是未来的趋势。目前，在国际上有多项靶免联合TACE的研究正在开展如：EMERALD-1 LEAP-012等多项研究必将助力中期肝癌治疗的进步；同时我们也看到在临床上不可手术的中期肝癌标准的TACE治疗也在不断进步，如放射性微球TACE具有更为显著的缩瘤率；肝动脉灌注化疗（HAIC）在肿瘤负荷较大不适合常规的TACE治疗的情况下，能够较快的缩小肿瘤，在联合靶免治疗上目前也有多项研究在开展，期待将来通过在不同的介入治疗手段的基础上联合靶免治疗，以期达到降期及进一步延长不可手术切除的生存，为中晚期肝癌患者提供更多的帮助。
赵明教授
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师；华南国家重点实验室PI；科室副主任
国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 肝癌专家委员会常务委员；介入专业委员会常务委员
中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会委员；介入专业委员会委员；介入专业委员会化疗免疫专家委员会 主任委员
广州抗癌协会肿瘤微创介入治疗专业委员会 主任委员
参考文献：
IMMUTACE: A biomarker-orientated， multi center phase II AIO study of transarterial chemoembolization (TACE) in combination with nivolumab performed for intermediate stage hepatocellular carcinoma (HCC). 2021 ASCO Abstract LBA37