ATHENA-COMBO研究发现，对于新诊断的晚期高级别卵巢癌（AHGOC）患者，在多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂rucaparib（卢卡帕利）基础上添加PD-1抑制剂纳武利尤单抗并没有比rucaparib单药带来更好的无进展生存（PFS）。亚利桑那大学医学院Bradley J.Monk在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上介绍了这一发现。

 

这项III期ATHENA-COMBO随机试验招募了24个国家/地区294个中心的863名FIGO III-IV期AHGOC患者，他们接受了一线铂类双药化疗和手术，并获得了完全缓解或部分缓解。ATHENA-COMBO比较了rucaparib+纳武利尤单抗联合疗法与rucaparib单药疗法作为维持治疗用于对一线铂类化疗有反应的AHGOC患者的疗效。主要终点是研究者评估的意向治疗（ITT）人群的PFS。研究人员还进行了探索性分析，以评估同源重组缺陷（HRD）亚组和程序性死亡配体1（PD-L1）表达亚组中的PFS。

 

ATHENA-COMBO随机试验方案

 

研究表明，在ITT人群中，联合方案与rucaparib单药疗法相比，中位PFS值较短（研究者评估的PFS：15.0个月vs.20.2个月；风险比<hr/>=1.29；95%CI:1.08-1.53），联合用药的疾病进展或死亡风险增加了29%。联合用药组和单药组的12个月PFS率分别为56%和63%，48个月PFS率分别为26%和33%。这种PFS趋势在各个亚组中一致，包括HRD亚组（28.9 vs.31.4个月）和PD-L1≥1%（18.3 vs.25.8个月）和≥5%亚组（22.8 vs.52.2个月）。

 

ATHENA-COMBO试验：ITT人群的研究者评估PFS

 

ATHENA-COMBO试验PFS亚组分析

 

总生存（OS）数据尚不成熟，但两组之间没有显著差异，中位OS分别为49.4个月和58个月（HR=1.13；95%CI:0.93-1.38）

 

联合组相对于单药组的中位治疗暴露时间更短（rucaparib口服给药8.4个月vs 14.7个月，纳武利尤单抗静脉给药4.6个月vs 11.1个月）。联合治疗组因不良事件而停止治疗的比例高于单药治疗组（21.0%vs.12.7%）。

 

ATHENA-COMBO试验用药情况

 

在安全性方面。联合治疗组99.3%的患者和单药组97.1%的患者发生了治疗期间不良事件（TEAE），TEAE导致的死亡率分别为2.2%和0.9%。联合治疗组比单药组≥3级TEAE更常见（74.6%vs.63.8%），尤其是中性粒细胞减少症（25.4%vs.15.4%）和肝酶升高（21.2%vs.10.0%）。两组≥3级治疗相关贫血的发生率相似（联合治疗组27.1%vs.单药治疗组28.6%）。

 

ATHENA-COMBO试验：安全性

 

PARP抑制剂可干扰DNA修复导致新抗原增加，从而增加免疫原性；该药物还可以激活STING（干扰素基因刺激物）通路以及增加PD-L1表达。在这项试验中，PARP抑制剂和免疫检查点药物没有产生协同效应，令人惊讶。Dr.Monk在报告时指出，毒性和治疗中断率的增加可能是导致联合治疗效果较差的原因之一，更高的治疗中断率可能导致联合治疗组中rucaparib的药物暴露减少，从而可能损害其疗效。

 

目前有两项国际试验正在研究免疫检查点抑制剂在原发性卵巢癌中的作用：FIRST试验（研究多塔利单抗+rucaparib的组合）以及KEYLINK试验（评估奥拉帕利+帕博利珠单抗的组合）。

 

参考文献：

B.J.Monk，et al.LBA30-ATHENA-COMBO，a phase III，randomized trial comparing rucaparib(RUCA)+nivolumab(NIVO)combination therapy vs RUCA monotherapy as maintenance treatment in patients(pts)with newly diagnosed ovarian cancer(OC).Annals of Oncology(2024)35(suppl_2):1-72.10.1016/annonc/annonc1623