ESMO现场直击丨Dr. Girard分析PAPILLON：为EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC一线治疗打开新大门
根据2023年ESMO大会主席研讨会1发布的PAPILLON试验结果，一种双特异性EGFR/MET单克隆抗体有望成为EGFR外显子20插入突变晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的护理标准，但必须谨慎管理毒性(摘要号LBA5)。研究作者、居里-蒙苏里胸部研究所Nicolas Girard在会议现场接受【肿瘤瞭望】专访，分析这项研究结果对临床的影响。
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ESMO发布了PAPILLON试验对比Amivantamab联合化疗vs化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变型晚期NSCLC的数据(摘要号LBA5)。请分享您对全球III期PAPILLON研究的主要结果的看法。
Dr. Girard：PAPILLON试验是第一项证明这种方案为EGFR外显子20插入突变NSCLC患者带来临床获益的III期研究。EGFR外显子20插入突变在NSCLC中只占一小部分，治疗情况与常见的EGFR突变非常不同。常见的EGFR突变患者在一线和二线治疗中有多个TKI药物和治疗选择。而EGFR外显子20插入突变NSCLC是一种标准治疗疗效有限的疾病，这种疾病的治疗方案在很长时间里只有单独化疗方案。PAPILLON研究以1:1随机入组了308名患者，接受Amivantamab联合化疗与单独化疗，化疗对照组的患者有机会在疾病进展时交叉接受Amivantamab单药治疗。所以这次试验中出现了交叉。主要终点是通过盲法独立中央审查委员会(BICR)得出的无进展生存（PFS）数据。
PAPILLON试验证明这种方案联合化疗在PFS方面具有获益，达到了其主要终点。Amivantamab组和对照组的中位PFS为11.4个月和6.7个月，风险比为0.395，因此疾病进展风险的降低非常显著。Amivantamab联合化疗的缓解率明显高于单独化疗，缓解持续时间较长，有更长的PFS2（即随机分组和第二次疾病进展之间的时间），PFS2在Amivantamab联合化疗组和单纯化疗组分别为未达到和17.2个月。化疗对照组约三分之二的患者有机会在二线交叉接受Amivantamab单药治疗。就安全性而言，该方案的安全性是可控，鉴于Amivantamab的作用机制，该方案会产生与EGFR抑制和MET抑制相关的副作用，但停药率很低，仅为7%。PAPILLON 研究表明，Amivantamab联合化疗在EGFR外显子20插入突变NSCLC一线治疗中具有临床获益，可作为这类患者的新护理标准。
PAPILLON试验PFS数据
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请分享谈一谈EGFR外显子20插入突变NSCLC治疗的当前和未来方向。
Dr. Girard：这是一个非常好的问题。这类患者的治疗面临的第一个挑战是，鉴于EGFR外显子20插入突变类型较多，其鉴别和检测比较复杂，很容易错过其中一个，需要使用下一代测序（NGS）技术，不能仅检测单个插入突变。其二，我们需要了解患者的耐药机制来确定治疗顺序，目前还有多个治疗方法正在开发中，尤其是使用TKI来治疗这些患者，我们必须了解如何对这些不同的治疗选项进行排序。针对耐药患者进行重新活检以确定耐药机制是大家感兴趣的研究领域。
我们开始了解哪些患者最有可能获益，以及哪些患者对Amivantamab联合化疗方案无效，这可能与EGFR外显子20插入突变的类型有关。这种情况有很多，我们可能需要在PAPILLON研究中对这个问题进行更深入的分析。
患者的选择上也存在一些挑战，这些患者可能存在侵袭性疾病，部分患者有中枢神经系统（CNS）受累。因此，我们需要再次深入分析这个患者亚群。
2023 ESMO发布的是PAPILLON研究第一份中期分析报告，未来该研究的报告将继续下去，特别是关于总生存(OS)的报告，而在2023 ESMO发布结果时OS尚未成熟。这项临床试验还有很多值得报告的内容。
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请您谈谈NSCLC患者管理中克服EGFR耐药的策略。
Dr. Girard：这是一个很好的问题。在常见EGFR突变患者经奥希替尼治疗进展后，我们知道最常见的变异是MET基因改变，包括MET扩增，发生率为15-20%，这就是联合使用EGFR抑制与MET抑制治疗的基本原理，这是靶向EGFR和MET的双特异性抗体Amivantamab发挥的作用。2023 ESMO会议也会发布MARIPOSA试验中Amivantamab联合拉泽替尼对比奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者的数据（摘要号LBA14），以及MARIPOSA-2试验中Amivantamab+化疗（±拉泽替尼）对比化疗作为奥希替尼治疗失败的EGFR突变NSLCLC二线治疗的数据（摘要号LBA15），拉泽替尼是一种靶向常见EGFR突变的第三代TKI。
在EGFR外显子20插入突变领域解释Amivantamab组合方案的作用机制非常困难。Amivantamab的功效可能与EGFR信号通路的更深层次抑制有关，也可能与cMET抑制有关，从而保护患者免于出现MET变异驱动的耐药和疾病进展。Amivantamab还具有免疫细胞导向活性，我们看到Amivantamab带来了一种长期PFS获益，类似于免疫检查点抑制剂的持续拖尾效应，这种情况在CHRYSALIS试验中使用Amivantamab单药疗法时呈现，在PAPILLON试验中也存在，提示我们Amivantamab的免疫细胞导向活性可能有助于改善治疗结果。
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中国的EGFR外显子20插入突变人群在NSCLC患者中占比较小，你对中国患者的治疗研究有何建议？
Dr. Girard：EGFR外显子20插入突变人群在NSCLC中占比较小，但患者人数依然很多。在PAPILLON试验中，Amivantamab联合化疗方案将疾病进展的风险降低了约60%，未来需要更长的随访时间来了解该方案对OS的全面影响，但目前OS有获益趋势。所以，关于未来的方向，识别EGFR外显子20插入突变患者，在这部分患者治疗领域中取得进展，最终提高这种人数不断增加的患者的生存率，这是主要目标。一个关键问题是为所有肺癌患者寻找个性化治疗策略，通过为每位患者订制个性化治疗策略，来改善患者的治疗结局。