虞巍

北京大学第一医院泌尿外科

主任医师，副教授，硕士研究生导师

CSCO尿路上皮癌委员会常委

中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员

CACA 家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员

中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员

CUA尿控中青年医师联盟成员

 

Jevelin Bladder 100研究是国际多心Ⅲ期临床研究，研究入组的不可切除UC或mUC接受铂类化疗4-6个周期，肿瘤评估有效才进入本研究，随机分为最佳支持治疗+Avelumab和最佳支持治疗+安慰剂组，主要观察终点是OS。本研究共纳入了700例患者。研究结果显示，Avelumab组和安慰剂组的中位OS为21.4个月和14.3个月（HR=0.69，95%CI：0.56~0.86，P<0.001），PFS3.7个月和2.0个月（HR=0.62，95%CI：0.52~0.75），PD-L1+的患者OS分别为NE和17.1个月（HR=0.56，95% CI：0.40~0.79，P<0.001)，PFS为5.7个月和2.1个月（HR=0.56，95%CI：0.43~0.73）。正是因为此研究结果的突破性进展，NCCN指南迅速推荐将Avelumab作为一线铂类化疗有效患者维持期治疗。

 

 

 

 

▲Jevelin Bladder 100研究设计

 

 

 

 

 

 

 

Avelumab一线维持的OS亚组分析

 

 

 

 

在本次ESMO大会上，该研究更新了随访数据，两组的OS分别达到了25.3个月和16.5个月，PFS为4.6个月和2.0个月。OS的亚组分析，对于年龄65岁以上，ECOG 0，PD-L1+，没有内脏转移，没有肝转移，没有肺转移的患者生存获益更为显著。因此，该研究证实了一般状况良好、没有内脏转移、PD-L1+的患者是免疫治疗的优势人群这一理念；并且在进一步的随访数据显示，PFS超过一年的患者，其肿瘤控制获得长期稳定，显示了免疫治疗的远期疗效较好的特点。

 

 

 

 

▲Jevelin Bladder 100研究亚组分析

 

 

 

 

由于化疗与免疫治疗的机制不同，因此该研究还报告了化疗的疗效对于免疫治疗的影响。在研究入组的患者中，对铂类化疗达到CR的患者，两组的中位OS均未达到，Avelumab组可能具有优势（HR=0.81），PFS分别为7.4个月和3.8个月（HR=0.65）。对于化疗后PR患者，两组OS分别为19.2个月和12.1个月（HR=0.62），PFS分别为3.1个月和1.9个月（HR=0.58），。因此，对于不同化疗反应而言，Avelumab都能进一步改善肿瘤控制，对于PR的患者，其相对获益更为显著，符合研究设计之初二线免疫治疗前移至维持期更能获益的设计思想。

 

 

 

 

▲化疗后完全缓解（CR）患者的OS获益

 

 

 

 

 

 

 

▲化疗后部分缓解（CR）患者的OS获益

 

 

 

 

 

 

 

mUC一线免疫治疗的“四强角力”

 

 

 

 

目前，4项有关mUC一线免疫治疗的Ⅲ临床研究已经公布结果，包括KEYNOTE 361、IMvigor130、DANUBE、Javelin Bladder 100。在这四项研究结果中，最为成功的是化疗后免疫维持的Javelin Bladder 100，而一线化疗直接联合免疫的KEYNOTE 361和IMvigor130的研究结果显示联合可能有优势，但获益程度较小，结果差强人意。

 

 

 

 

▲四项一线免疫治疗研究ITT人群OS汇总

 

 

 

 

 

 

 

▲四项一线免疫治疗研究PD-L+人群OS汇总

 

 

 

 

出现一线联合研究的数据不如一线维持效果好的原因较为复杂，可能与一线维持Javelin Bladder 100研究的入组患者是铂类化疗有效的患者有关，铂类化疗敏感的患者中有一部分（如存在DNA损伤修复基因缺陷）也是对免疫治疗反应较好的人群，化疗的疗效有助于筛选免疫治疗的优势人群。

 

反观，KEYNOTE 361和IMvigor130研究的雄心更大，希望做到一线全人群的覆盖，但由于mUC的异质性很强，并且有相当一部分患者的恶性程度较高，对化疗和免疫治疗都耐药，一线纳入这部分人群，会导致整个临床研究的结果在统计上出现理想结果的困难加大。CTLA-4联合PD-L1抗体的的联合免疫研究DANUBE的结果显示联合免疫在治疗早期的生存劣于化疗，但长期随访的生存数据更好，存在生存曲线交叉的现象，联合免疫治疗的ORR也弱于化疗，因此，对于ORR要求较高一线mUC的患者而言，联合免疫的临床运用前景欠佳。考虑免疫治疗的长期生存优势，在顺铂不耐受的患者中是未来的研究方向，尤其是在生物标记物（如TMB、PD-L1）指导下，免疫单药和联合免疫治疗依然可能具有较好的临床运用前景。

 

 

 

 

Avelumab一线治疗的标志物探索

 

 

 

 

在本次大会报告中，Javelin Bladder 100研究也探讨了分子标记物在免疫治疗疗效预测中的作用。由于免疫治疗的疗效与肿瘤的免疫微环境密切相关，因此其疗效与免疫相关信号通路可能具有一定关系。在研究随机入组前，部分患者接受了穿刺活检，检测了PD-L1和CD8+IHC表达情况，进行全外显子、转录组和TCR测序，并结合血液中免疫相关指标，分析了免疫治疗的疗效与这些免疫标记物的相关性。

 

TMB已经作为泛瘤种多线治疗后的标记物获得了FDA的批准。这项探索性分析显示，在TMB高于中位值的患者中，Avelumab组的HR为0.48，而在低于中位值患者中HR为0.88。联合TMB和PD-L1的状况，高TMB和PD-L1+的患者的获益显著优于低TMB和PD-L1-的患者，HR分别为0.51和1.27。在一线化疗联合免疫的IMvigor130研究的分析中，同样也证实了对于高TMB和PD-L1+的患者，在化疗基础上联合免疫依然是获益更为显著的人群。因此，TMB和PD-L1在mUC患者中预测化疗联合免疫，单药免疫治疗的疗效的作用依然值得进一步探索，有助于选择临床上更能获益的人群，制定针对性的治疗策略。

 

 

 

 

▲根据TMB和PD-L1状态分层的OS获益

 

 

 

 

在免疫相关信号通路基因异常方面，本研究纳入分析了既往研究比较关注的Notch通路、Hedgehog通路、TGF-beta通路、血管生成通路。疗效分析显示，无论这些通路的表达状况，使用Avelumab作为维持治疗均能使患者生存获益，这些通路表达水平高于中位值的患者，其生存获益是减少的，提示免疫抑制环境的存在可能减弱免疫治疗的疗效。而在各免疫细胞活化相关的基因表达分析中，高表达的患者整体生存获益更为显著，提示，免疫细胞的活化有助于免疫治疗疗效的发挥。

 

 

 

 

▲不同通路信号上调可减少OS获益

 

 

 

 

 

 

 

▲免疫细胞基因表达与阿维鲁单抗OS相关性

 

 

 

 

在检测不同突变标记和DNA损伤修复基因突变的分析中依然发现，对于存在更多突变标记和DNA损伤修复基因阳性的患者，免疫治疗的疗效更好，这与TMB作为生物标记物的指导思想是一致的，即突变越多，产生新抗原的可能越大，对免疫治疗的疗效可能更好。

 

 

 

 

▲突变谱对阿维鲁单抗OS获益的影响

 

 

 

 

在ASCO 2020的大会上，报告了IMvigor130研究基于分子标记物的研究结果，其检测的立足点与Javelin Bladeer 100研究是一致的，考虑了PD-L1 表达、TMB水平、突变标记、抑制性免疫炎症环境。该研究也证实在免疫治疗中，免疫活性高，抑制细胞因子活性较少的肿瘤是免疫治疗的优势人群。将来可能在这些分子标记物的指导下，设计新的临床研究，探讨，化疗，免疫在不同患者的中疗效，制定风险获益比，性价比更好的治疗策略。

 

 

 

 

▲IMvigor130研究中的分子标志物分析

 

 

 

 

 

 

 

?总结 

 

 

 

 

综上所述，在mUC患者中，Javelin Bladeer 10研究将免疫治疗从二线治疗向化疗有效一线维持阶段推进，在化疗CR和PR中均能改善肿瘤控制，在PR的患者中获益更为显著。这一结果将会迅速改变目前的临床实践。在分子标记物领域，随着对肿瘤基因层面和免疫微环境的认识提高，对于免疫治疗的优势人群的认识越来越深入，相信这些研究将更好的指导今后临床实践。