CDK4/6抑制剂——星光灿烂
临床前研究显示，ER+乳腺癌中也存在频繁的CDK4/6过度活跃；CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。随着3代CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的靶点选择性提高、药物副作用减小，CDK4/6i“联手”氟维司群已成为逆转内分泌耐药的明星组合，在历届ASCO等国际会议上大放光彩、引人注目。
MONALEESA-3（Ribociclib+氟维司群）两年随访结果
Monalessa-2、Monalessa-7和Monalessa-3是Ribociclib联合内分泌治疗的“三部曲”；前两项研究已显示“Ribociclib+内分泌”改善晚期乳腺癌患者PFS的优势。PALOMA-3研究也展示了“CDK4/6i +氟维司群”对既往内分泌治疗失败的晚期患者疗效显著。然而，对于新发的、或既往内分泌治疗较长时间后方才复发的HR+晚期患者，“CDK4/6i +氟维司群”的疗效仍然未知。MONALEESA-3研究给出了答案，其入组人群包含了新发的、或既往内分泌治疗>12个月后复发而未行治疗的HR+晚期患者。
2018ASCO大会上公布了MONALEESA-3中位随访20.4个月的数据达到了PFS主要研究目标和ORR、CBR等次要研究目标。相较于单药氟维司群组，“氟维司群+Ribociclib”可显著患者PFS（中位PFS：20.5 vs. 12.8个月，HR=0.593），降低41%的疾病进展风险。MONALEESA-3的阳性结果诠释了“CDK4/6i +氟维司群”在晚期患者一线治疗中的地位。
MONARCH-2（Abemaciclib+氟维司群）绝经前/围绝经期亚组分析
以往PALOMA-3等研究中也有部分绝经前/围绝经期患者入组，显示CDK4/6i对治疗此类患者的良好效果。2018ASCO公布的MONARCH 2亚组数据，则为绝经前或围绝经期晚期患者使用“CDK4/6i+氟维司群”提供了更充分的依据。在114例绝经前及围绝经期乳腺癌患者（均接受GnRH-a治疗）中，安慰剂组中位PFS为10.5个月（HR=0.446；95% CI：0.264~0.754；P=0.002），治疗组仍尚未达到中位PFS。观察到治疗组ORR达60.8%，而安慰剂组为28.6%。
至此，“CDK4/6i+氟维司群”的临床获益基本覆盖全年龄段晚期乳腺癌患者。可以预见，更多远期的、前瞻性的、大规模随机对照研究数据将逐渐展现世人。
PALOMA-3：CDK4/6i耐药患者ctDNA基因学特征
PALOMA-3是一项全球性、随机、双盲对照的Ⅲ期临床研究，主要探讨“CDK4/6i（Palbociclib）+氟维司群”在HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的疗效。“Palbociclib+氟维司群”（P+F）可显著延长PFS（9.5 vs. 4.6个月，HR=0.46，95%CI 0.36-0.59，p＜0.000 1），研究获提前终止。临床研究中可观察到CDK4/6i耐药现象，本次研究进一步以ctDNA分析CDK4/6i耐药的机制。
结果显示：RB1突变在“P+F ”治疗结束患者中仅有少量出现（6/125，4.8%，P=0.041）， “单药F”治疗结束的患者中没有发生RB1突变。治疗结束时，PIK3CA（P=0.00018）和ESR1驱动突变均有发生，尤其是ESR1 Y537 S突变（P＝0.006），“P+F”和“单药F”组之间的频率没有差异。
PACE：“内分泌+CDK4/6i+免疫检查点抑制剂”，联合方案的“顶配模式”
2017年8月，Nature在线刊登了哈佛大学医学院、达纳法伯癌症研究所等合作研究显示，CDK4/6i可增强肿瘤免疫原性，诱导机体产生免疫反应。该研究结果为“CDK4/6i+免疫检查点抑制剂”联合方案抗癌治疗提供了理论依据。
PACE是一项多中心、Ⅱ期试验，患者按1:2:1随机分配至3组。A组：单药氟维司群（包括Palbociclib单药治疗进展后交叉患者）；B组：氟维司群+Palbociclib；C组：氟维司群+ Palbociclib + Avelumab。主要研究终点为对比“氟维司群+Palbociclib”联合方案与单药氟维司群的无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括总体反应（OR），对比其他各组的PFS；评价ESR突变、PI3K突变、RB丢失等预后评估价值；药物安全性和耐受性等。计划入组220例患者。
IRIS数据：美国真实世界“Palbociclib +氟维司群”一线治疗ABC/MBC
基于PALOMA-3等研究阳性结果，Palbociclib于2016年获FDA批准与氟维司群联合，用于内分泌治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌患者（ABC/ MBC）。John Waller等总结了IRIS研究中106例接受“Palbociclib +氟维司群”一线治疗的ABC/MBC患者病历资料。77.4%的患者初始剂量为125毫克/天， 另有12.3%和10.4%的患者起始剂量分别为100毫克/天和75毫克/天。14例（13.2%）患者治疗过程中需减量。根据医生评估，大多数患者（75.9%）有部分反应或稳定的疾病。6个月和12个月无进展率分别为97.1%和89.6%。6个月和12个月的生存率分别为100%和91.1%。
该来源于美国真实世界的前瞻性随访数据显示，Palbociclib在临床中发生减量治疗的几率较低，“Palbociclib +氟维司群”作为一线治疗内分泌耐药的ABC/MBC患者，其疗效和耐受性均表现良好。
PI3K/Akt/mTOR抑制剂——方兴未艾
PI3K/Akt/mTOR信号通路活化在乳腺癌内分泌耐药患者十分常见，已成为逆转内分泌耐药的重要靶点。PrECOG0102、BOLERO-2等研究已证实，“依维莫司（mTOR抑制剂）+氟维司群”可显著延长AI耐药晚期乳腺癌患者的PFS。然而，也有临床前研究显示mTOR抑制剂可以通过诱发AKT磷酸化而导致mTOR抑制剂耐药。因此，如同发现最强内分泌单药氟维司群一样，研究者正试图寻找更强的PI3K/Akt/mTOR抑制剂，实现真正的 “强强联合”。
SANDPIPER研究：“Taselisib+氟维司群”，大规模Ⅲ期研究
临床前研究已显示，Taselisib是一种强效的选择性PI3K抑制剂，可对PIK3CA突变的细胞系产生明显的药物活性，并在头颈部癌和妇科肿瘤的早期临床研究中已显示出良好的临床获益。Taselisib治疗乳腺癌的首个大规模Ⅲ期临床研究SANDPIPER结果显示：接受“Taselisib+氟维司群”治疗的PIK3CA突变患者，其PFS可延长2个月（两组PFS分别为7.4 和5.4个月）；“Taselisib+氟维司群”可使携带PIK3CA突变患者的治疗应答率（肿瘤缩小）增加两倍多（两组的应答率分别为28%和11.9%）。未携带PIK3CA突变患者的PFS和ORR均无明显差异。
SANDPIPER总体上达到了主要研究目标及部分次要研究目标，该研究主要作者José Baselga 博士还指出，Taselisib可使北美洲和欧洲患者获益更多（INV-PFS 可延长3.5个月），这种差异有待进一步探索研究。ASCO大会讨论中，多数专家对Taselisib在PIK3CA突变患者的疗效表示肯定，但美中不足的是药物副作用有所增加，临床应用仍需权衡最终获益结果。
BYLieve研究：“Alpelisib+氟维司群或来曲唑”，CDK4/6i 进展后线方案
Alpelisib是一种有效的PI3Kα选择性抑制剂，2018年刊登于Journal of Clinical Oncology的Ⅰa期研究已显示，Alpelisib单药治疗实体肿瘤的良好效果。探讨“Alpelisib+氟维司群”治疗HR+/ HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期研究SOLAR-1也正在进行中。本次ASCO会议上则启动了另一项Ⅱ期临床研究——BYLieve。
BYLieve是一项多中心、开放标签、两队列的非比较性研究。主要入组对象为携带PIK3CA 突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂联合治疗（前/后）进展后予以“Alpelisib+氟维司群或来曲唑”治疗。患者随机分配至队列A（既往CDK4/6i+AI）：Alpelisib+氟维司群；队列B（既往CDK4/6i+氟维司群）： Alpelisib+来曲唑。主要终点为6个月内无疾病进展的存活患者比例（ReististV1.1；局部评估）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、后线治疗PFS（PFS2）、总体应答率、临床受益率、应答持续时间、安全性和耐受性等。
“内分泌+新型靶向治疗” 改写指南——前途光明
回顾近两年《NCCN乳腺癌诊治指南》中关于HR+晚期患者内分泌及靶向治疗的更新变化，可以窥见“内分泌+新型靶向” 治疗受到的热切关注，以及取得的重要研究进展。首先，2016年更新中看到了氟维司群证据级别提升为1级；其次， PrECOG0102和TAMRAD等研究率先带领mTOR抑制剂依维莫司进入了NCCN指南，有了“依维莫司+氟维司群”等逆转内分泌耐药的联合方案推荐。
在此后两年更新中，我们又持续看到了新型靶向药物CDK4/6i的推荐应用。基于PALOMA、MONALESSA、MONARCH等研究结果，《NCCN乳腺癌诊治指南（2017.V3）》增加了Palbociclib、Ribociclib 及 Abemacilib等“CDK4/6i+氟维司群”的推荐。PALOMA是全球首个“CDK4/6i+氟维司群”阳性结果的Ⅲ期临床研究，当年的NCCN指南将“Palbociclib+氟维司群”作为1类推荐引入其中。
随着MONARCH的更新，《NCCN乳腺癌诊治指南（2018.V1）》也同样将“Abemacilib+氟维司群”作为HR+晚期乳腺癌1类推荐选择。“CDK4/6i+内分泌治疗”或许才是“内分泌+新型靶向治疗”的无冕之王；可以预见，未来仍有广阔天地、大可作为。
专家简介
宋传贵
福建医科大学附属协和医院乳腺外科主任医师、教授、博士生导师
复旦大学（上医）肿瘤学博士
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病委员会常委
中国医师协会临床精准委员会乳腺组委员
国家卫计委临床合理用药乳腺组委员
JCO中文版编委、《国际乳腺癌论坛》编委