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只为遇见你，PARP抑制剂与BRCA1/2种系突变乳腺癌
PARP抑制剂是一类针对PARP基因的靶向药物， 为靶向聚ADP核糖聚合酶 （Poly ADP-ribose Polymerase）的癌症疗法。该类药物首次成功利用合成致死 （Synthetic Lethality）概念用于临床肿瘤药物治疗。BRCA1/2是人体抑癌基因，在调节体细胞复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞生长方面有重要作用；BRCA1/2突变可使体细胞上述功能受影响，导致增殖癌变。PARP抑制剂则可通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，并增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗效果。
BRCA1/2种系突变可增加卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等发病风险。针对BRCA1/2种系突变的PARP抑制剂Olaparib在全球率先获FDA批准用于卵巢癌基础上，于2018年初再次将适应症扩大至乳腺癌。PARP抑制剂无疑是2018年度乳腺癌领域冉冉升起的新星，相关临床研究在AACR、ASCO等国际舞台接连亮相、引人关注。
Olaparib的批准主要基于Ⅲ期临床研究OlympiAD。该研究对比口服PARP抑制剂Olaparib与标准化疗，在BRCA1/2种系突变+/HER2-的转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。2017ASCO大会上，美国MSKCC的Robson医学博士报道了OlympiAD中期分析结果。相较于化疗组， Olaparib组的PFS延长达7.0个月（7.0 vs. 4.0个月）；疾病进展风险显著降低42%；至首次后续治疗或死亡时间（TFST）和至二次后续治疗或死亡时间（TSST）结果与PFS的获益一致；Olaparib组患者客观缓解率达59.9%，显著高于化疗组（59.9% vs. 28.8%）。该研究成果同期在NEJM在线发表。
肿瘤学“奥林匹克”，OlympiAD研究再度亮相
当地时间6月2日，2018ASCO大会上，OlympiAD研究中不同亚组的进一步分析结果（Abstract 1052），以及Olaparib治疗相关生存质量调查（Abstract 1045）等两项研究再次吸睛不少。
前者主要在OlympiAD基础上，评估BRCA1/2种系突变+/HER2-的转移性乳腺癌肺/胸膜转移，肝转移、脑/中枢神经系统转移等不同亚组的治疗效果。Olaparib组的客观缓解率明显优于化疗组；PFS和ORR结果与既往总体分析结果基本一致（表1）。
另一项研究同样基于OlympiAD，应用EORTC QLQ-C30 （QLQ-C30）生存质量问卷调查评估患者治疗后相关药物副作用。Olaparib组患者在劳累、疼痛、恶心/呕吐、呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘和腹泻等相关反应的表现均优于化疗组（表2）。
（表1）
（表2）
现场速递，OlympiAD掀起的PARP抑制剂热议旋风
PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类重要蛋白，是捍卫细胞健康的“左右护法”。BRCA突变带来的DNA修复缺陷对癌细胞而言是一把双刃剑，一方面可使癌细胞更快发生基因突变、进化，更容易产生耐药性；另一方面，存在BRCA缺陷的癌细胞若再失去PARP相关功能，无疑将使体细胞正常生长“雪上加霜”。而正常细胞即使遇到PARP抑制剂后，由于BRCA蛋白的存在仍可使体细胞维持正常生长。简言之，PARP抑制剂是制衡肿瘤细胞BRCA突变后异常增殖的“神兵利器”。
作为第一个PARP抑制剂对比标准治疗在BRCA突变晚期乳腺癌疗效的研究，OlympiAD研究主推了乳腺癌精准医疗的脚步，在BRCA突变的三阴性乳腺癌中显示出较好的疗效。这种口服的新型治疗方法或可成为克服转移性乳腺癌尤其是HER2-或三阴性乳腺癌的希望。
基于OlympiAD的阳性结果，2018年1月，FDA批准了全球首款PARP抑制剂——Olaparib（奥拉帕利）——用于治疗BRCA1/2种系突变+/HER2-、曾接受过化疗的转移性乳腺癌。《NCCN临床实践指南：乳腺癌（2018.V1）》旋即将PARP抑制剂纳入复发或转移性乳腺癌患者的化疗推荐，并对BRCA检测标准进行总结描述。
本次ASCO大会，Ⅲ期临床研究OlympiAD的两项补充研究结果再次领衔PARP抑制剂昂首迈向晚期乳腺癌治疗线序，Talazoparib、Rucaparib、Veliparib等其他PARP抑制剂也有相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究公布结果。PARP抑制剂以优异的治疗效果和安全可控的药物副反应，引起参会肿瘤学专家的关注和热议。
焦点问题主要有几方面：一是为如何进一步提高规范标准的BRCA检测，在NCCN指南基础上，各国家、各人种间的检测标准有待在临床实践中进一步转化落实。二是PARP抑制剂相关的晚期乳腺癌患者的一线、二线及后线化疗方案的推荐尚未完全确定。其次是本次大会中已有部分PARP抑制剂联合靶向或免疫治疗的研究，PARP抑制剂联合方案是否可进一步提高晚期患者的生存获益也是在众人拭目以待的结果。