ASCO18中国之声│徐兵河教授团队：接受内分泌治疗的ER+转移性乳腺癌的突变特征——ESR1和FGFR1突变常见
本文将分享马飞教授作为第一作者的壁报交流（Abstract 1057）
接受内分泌治疗的ER+转移性乳腺癌的突变特征
马飞，张妍，欧阳取长，戴平平，易宗毕，曹卫国，周易东，朱晨晨，管彦芳，杨玲，易鑫，夏学峰
乳腺癌是威胁全球女性健康的第一大恶性肿瘤，其中近80%的乳腺癌患者雌激素受体（ER）或孕激素（PR）阳性。内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗的重要组成部分。尽管大部分激素受体阳性的乳腺癌患者能从内分泌治疗包括芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等中获益，但长期的内分泌治疗后耐药发生率较高。
内分泌治疗耐药的主要机制包括：①ER结构和功能异常，如ESR1突变或扩增；②生长因子通路激活：例如ERBB2、EGFR、FGFR等突变或者扩增，以及下游信号分子PI3K（PIK3CA、mTOR）突变；③细胞衰老和凋亡相关基因突变：例如TP53突变；④其他导致分子环境改变或药物代谢异常的因素。
为了分析接受内分泌治疗的雌激素受体阳性转移性乳腺癌的基因突变特征。中国医学科学院肿瘤医院内科马飞教授团队，应用二代测序技术，分析了194例转移性乳腺癌患者经内分泌治疗后的循环肿瘤DNA突变频谱。
结果发现194例患者中179例患者检测出了体细胞突变，包括拷贝数变异和点突变，突变检出率为92.3%。ESR1为最常见的与内分泌治疗耐药相关的基因，本次检测中ESR1的突变频率为28.9%（56/194）。最常见的突变类型为Y537C/S/N和D538G ，分别有26例患者和21患者（图1）。其他ESR1突变包括：E380Q（13例患者）、S463P（2例患者）、L536R/H（2例患者）、ESR1扩增（2例患者）。
图1.循环肿瘤DNA突变频谱
此外，本研究还检测到了9个新的ESR1点突变（包括A58T， T311M， P406A， F435L， R436H， H488N， Q580L， V560E， Y526C）。有13例患者中检测到多克隆ESR1突变。另外一个与内分泌治疗耐药相关的基因FGFR1，本研究中有10例患者检测出FGFR1基因扩增，其中1例与ESR1突变共同发生。
研究还发现，PIK3CA突变或PTEN缺失在ESR1基因突变的患者中比ESR1野生型的患者中更加常见（突变频率分别为50%和35.5%，P＝0.01）（图2）。CDKN2A缺失和CCND1扩增在ESR1突变患者中检测出4例（7.1%），而非突变患者中检测出15例（10.9%）。此外，相比于ESR1突变型患者，HER2扩增在ESR1野生型患者中更常见（3.6%比14.5%，P＝0.03）。
图2.ESR1突变型与ESR1野生型患者中突变比较
由此可见，ESR1和FGFR1突变在ER+转移性乳腺癌中常见，是导致内分泌治疗耐药的可能原因。当ER+乳腺癌患者同时存在这些耐药突变时，可能受益于联合靶向治疗，如内分泌治疗联合mTOR抑制剂，CDK4／6抑制剂等。
专家简介
马飞
中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心肿瘤内科副主任、主任医师、教授、研究生导师，兼任中国老年学会老年肿瘤分会总干事长、北京乳腺病防治学会健康管理专委会主任委员等职，主要从事实体肿瘤内科治疗的基础与临床研究。近5年以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，编译肿瘤学专著10部，3项成果获得国家发明专利，8次获得省部级科技进步奖。