编者按：一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在芝加哥举行。本次会议将吸引全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学同道，围绕国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术展开交流和探讨。下文中，施国海教授对CARMENA试验中IMDC风险人群数据更新作点评。
对于伴有全身扩散晚期肾癌患者来说，过去常用的治疗方法是将肾癌患者原发肿瘤切除，并用干扰素进行治疗。CARMENA试验结果的横空出世打破了这一常规观念，因此对于晚期患者来说手术切除不再是唯一的治疗方式。CARMENA试验对450例mRCC患者按MSKCC风险组进行分层，对比了减瘤性肾切除+舒尼替尼（A组）与单独舒尼替尼（B组）治疗的效果。基于这个试验，在mRCC中不再推荐CN（NEJM， Mejean et al， 2018）。然而，对于哪些患者仍然可以受益于减瘤性肾切除（CN）仍存在疑问，尤其是中危患者人群。2019年ASCO报道的一项研究（摘要号：4508）对CARMENA试验中的不同亚组进行了探索性分析。
方法
CARMENA试验最初根据MSKCC风险组进行分层。为了进行这一分析，研究者根据IMDC风险组对患者进行了重新分类。此外，还分析了一个转移部位和多个转移部位的患者，以及在B组中继发性肾切除的患者。总生存率（OS）为本研究的主要终点。
结果
研究结果显示，中位随访61.5个月，ITT分析A组和B组患者的中位OS分别为15.6 vs 19.8 个月，按照 MSKCC分层和IMDC分层的HR分别为0.933（95%CI 0.76-1.15）和0.957（95%CI 0.78-1.18）。
采用IMDC危险组因素分析，58.6%为中度危险组，41.4%为低危险组。仅观察中危亚组时，48.1%仅有一个危险因素（诊断与治疗间隔＜1年），A组和B组的中位OS分别为30.5和25.2 个月（HR 1.24，95%Cl 0.81-1.90）。相比而言，51.9%的患者有两个危险因素（主要是低血红蛋白、高纠正钙或中性粒细胞）， A组和B组的中位OS分别为16.6和31.2 个月 （HR 0.61；95%Cl 0.41-0.91，p=0.015）。
在转移部位的数目方面，33%的患者只有一个转移部位。A组和B组的中位OS分别为23.6和22.7个月（HR 1.08，95%Cl 0.75-1.57）。最后，B组中有40例患者接受了二次肾切除术，与从未做过手术患者相比较，二者的中位OS分别为48.5 个月（95%CI:27.9-64.4）和15.7 个月（95%CI:13.3-20.5）。
结论
随着随访延长，CARMENA试验证明了在ITT人群中，无论是在MSKCC风险组还是IMDC风险组中，CN并不优于单独应用舒尼替尼。然而对于只有一个危险因素的IMDC患者来说，CN可能是最好的选择。转移部位的数量对确定合适的手术候选没有帮助。最后，继发性肾切除术患者有很长的OS，支持这一策略。
专家点评
尽管去年FDA批准了IPI+NIVO（CTLA-4+PD-1）用于中高危的转移性肾细胞癌，今年4月Perbo（PD-1）联合阿昔替尼一线治疗转移性肾细胞癌，但是10年前还是以舒尼替尼等受体络氨酸激酶抑制（TKI）的抗血管生成药物一线治疗转移性肾细胞癌时代。靶向治疗时代评估风险是以MSKCC评分和IMDC评分。CARMENA试验证实，对于MSKCC低危转移性肾癌，可以从手术+靶向治疗获益。对于中高危人群，舒尼替尼治疗并不劣于手术联合靶向治疗。这个结论一出，引起了相关学者的争议，尤其是对于中危病人，需要进一步分析。
今年的这个研究更新了随访61.5个月的数据，手术后舒尼替尼治疗（A组）和单纯舒尼替尼治疗组（B组）中位OS分别为15.6个月和19.8个月。其中58.6% 是中危病人，41.4%是低危病人。如果单纯看中危组，48.1%只有一个危险因素，即诊断到全身治疗少于1年，手术后舒尼替尼治疗和单纯舒尼替尼治疗组中位OS分别为16.6个月和31.2个月。一个转移灶占总体入组人群33%，手术后舒尼替尼治疗和单纯舒尼替尼治疗组中位OS分别为23.6个月和22.7个月。B组有40例患者后期行肾切除术，中位OS达到48.5个月，而单纯靶向药物没有手术治疗病人只有15.7个月。
这些结果和我们临床观察到的现象接近，但需要指出：在单纯舒尼替尼治疗这组，后续有17%其实是接受了手术的，亚组分析显示，手术比不手术获益。这些靶向治疗后手术的患者大多为ECOG评分较高，疗效较好的患者，换句话说，靶向药物对人群进行了筛选，找到了合适的人群，这些人群即使不手术，可能疗效也很好。
其次，MSKCC评分中危的人群中，一个因素及诊断到治疗少于1年的占了48.1%，对于这些人，是目前临床工作中医生面对最多的人群，因此如何对这些人群进一步分层，是临床迫切需要解决的问题。对于首诊即为转移性肾癌的病人，评估为中危，需要进一步分析，转移灶的多少，原发灶的病理亚型，有无伴随症状，这些都需要综合考虑才能决定治疗方案。我们临床也观察到，不同的转移部位与预后相关，如局部淋巴结转移或者肝转移往往预后较差，单纯性肺转移往往预后较好，有文献也表明，膈肌以上转移要好于膈肌以下转移，但是需要排除脑转移。对于中危病人需要分别对待。
对于转移部位的数目也是临床关注点。目前在前列腺癌中提出了寡转移、寡复发、寡进展。转移性肾癌也有这些现象，我们中心前期总结了骨寡转移，发现寡转移患者应用靶向治疗后可以达到很好的治疗效果。还有近年来SBRT等放疗技术的进展，对于转移部位较少，可以采用最大减瘤治疗的获益得到越来越多的关注。
最后，也应该看到，随着TKI联合免疫检查点抑制剂药物的联合，客观缓解率和总体生存时间不断被刷新，不但疗效发生差异，药物机制也千差万别，手术和系统治疗的关系需要重新认识，这些都需要我们临床工作中注意总结和分析，为患者带来更大获益。
专家简介
施国海教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师、副教授，硕士生导师
美国美国泌尿外科学会（AUA）国际会员
中国抗癌协会会员
上海泌尿外科外科微创学组成员
上海市肿瘤免疫治疗学组组员
Chemistry medical research、Journal of Cancer and Clinical Oncology等杂志审稿人，浦东科技发展基金评委，上海住院医师规范化培训主考教师
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