编者按：Trop-2是一种跨膜蛋白，在乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌等大多数实体瘤中广泛表达，是泛癌种治疗极具潜力的靶点。众多靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）正在如火如荼的研发中，其中戈沙妥珠单抗（SG）珠玉在前，率先斩获了针对晚期三阴性乳腺癌的适应症。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中Trop-2 ADC再掀热潮，为乳腺癌精准治疗进展再叙赞歌。

 

Trop-2是一种主要表达于上皮细胞、参与调节细胞周期的跨膜蛋白，在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等多种上皮来源的恶性肿瘤中存在过度表达^[1]。乳腺癌中约80%的患者存在Trop-2过表达^[2]，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，更是高达96%^[3，4]。因此，Trop-2成为新药研发极具潜力的靶点。本次ESMO大会中，靶向Trop-2的ADC SG（Sacituzumab govitecan）续写传奇，继续在乳腺癌及多种实体瘤中开疆拓土；Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）在乳腺癌的Ⅲ期研究初见成效，初现潜能；SKB264（MK-2870）的小样本研究甫露功效，亟待更多数据验证。此次盛会中再度掀起Trop-2乳腺癌的应用热潮，并逐步布局泛癌种领域。

 

 

在诸多Trop-2 ADC中，SG珠玉在前，研究进展相对较快，已成为全球首个且唯一个获批的Trop-2 ADC。SG由可裂解连接子CL2A将靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体hRS7与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN38以可逆性偶联方式结合而成的ADC。Ⅲ期ASCENT研究^[5，6]，奠定了SG二线治疗TNBC的标准地位。该研究是一项国际多中心、随机、对照、Ⅲ期临床研究，纳入了529例紫杉类经治后进展的mTNBC患者，其中468例无脑转移患者为主要分析人群，按1:1随机分组后予以SG或医生选择的化疗方案（TPC，包括卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨等）直至疾病进展。最终疗效分析显示，SG较TPC改善mPFS（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39，95%CI：0.31~0.49，P＜0.001）、mOS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，95%CI：0.38~0.59，P＜0.0001），提升24个月OS率（22.4%vs 5.2%）^[7]和ORR（35%vs 5%）^[8]，且事后分析显示Trop-2表达水平高低不影响SG治疗效果^[9]，与临床获益无显著相关性^[10]。因此SG获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》（CSCO指南）^[11]、《ESMO转移性乳腺癌在线指南》^[12]、《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南2023 v4》（NCCN指南）^[13]等国内外指南在TNBC二线应用的一致推荐。

 

ASCENT研究中SG的PFS与OS

 

本次ESMO大会中，SG公布了更多临床研究数据，尤其是真实世界的数据披露，进一步巩固了其临床应用的地位。一项单中心真实世界研究纳入了126例接受SG治疗的伴或不伴基线脑转移的mTNBC患者，中位前序治疗线序为2线（0-8），中位SG治疗周期为4周期（0.5-26），截至报告时，仍有15%的患者持续接受SG治疗，未见新的安全信号。疗效结果显示临床获益率（CBR）为59.5%，mPFS与mOS与ASCENT趋于一致^[14]。

 

另一项真实世界研究回顾性收集了230名≥2线接受SG治疗mTNBC患者，其中二线患者34%、三线28%、4线19%、5线20%，中位随访时间为7.2个月。研究显示，二线中位rwOS为13.9个月（9.8-不可估计），三线中位rwOS为8.4个月(7.7-10.3)，提示SG应用线序越前线，效果可能越好。在治疗过程中，患者未见新的不良事件，主要包括疲劳（45%）、中性粒细胞减少（33%）和腹泻（30%），临床管理策略比较成熟。整个随访期间，仅7%的患者因SG相关不良反应中断治疗，整体脱落率较低^[15，16]。

 

SG真实世界研究OS

 

SG真实世界研究中治疗中断的发生情况

 

在安全性方面，一项荟萃分析纳入了ASCENT、TROPiCS-02两项研究999例患者，其中SG 526例，化疗473例。结果显示SG较化疗在≥3级[OR=1.89（1.46；2.44）]及全部等级[OR=2.15（1.66；2.7）]的中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血以及其他非血液学毒性方面风险有所提升；但在发热性中性粒细胞减少[OR=1.68（0.76；3.73）]和治疗中断[OR=1.06（0.46；2.42）]方面二者并无差异^[17]。

 

发热性中性粒细胞减少（上）、治疗中断（下）的荟萃分析

 

 

作为Trop-2 ADC的先行者，SG充分发挥Trop-2靶点在多种瘤种表达的特点，积极展开泛癌种探索，为肿瘤的治疗发掘更多的可能性。本次ESMO大会中，在HR+/HER2-乳腺癌领域，III期TROPiCS-02研究更新了数据，针对局部复发无法手术或远处转移、早期或晚期接受过内分泌治疗和紫杉类化疗以及CDK4/6抑制剂治疗、晚期接受过2-4种化疗方案的HR+/HER2-乳腺癌患者，分别予以SG或TPC方案，无论既往化疗线数如何，均取得了mPFS和mOS的改善^[18]。在转移性尿路上皮癌（mUC）领域，Ⅰ期研究对铂类±免疫治疗不耐受或进展的探索了双ADC SG联合EV（enfortumab vedotin）二线及以上治疗的效果，并取得了初步进展^[19]。在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域，Ⅱ期TROPiCS-03篮子研究显示在既往接受过一线及以上的含铂化疗或联合免疫治疗方案进展的ES-SCLC患者中，SG取得了初步成果^[20]。在复发/难治性头颈部鳞癌（R/R HNSCC），TROPiCS-03篮子研究同样显示了在二线及以上应用的初步疗效^[21]。在非实体瘤领域，有研究显示涎腺样囊性癌中约有97%的患者存在Trop-2表达，也具有Trop-2 ADC治疗的潜在可行性^[22]。

 

SG布局的临床研究

 

 

在Trop-2 ADC中，SG自问世以来，先是凭借ASCENT等一系列研究斩获三阴性乳腺癌适应症，并势如破竹般获得国内外专家学者的认可，为Trop-2 ADC的发展开辟了道路；然后广拓战场，在多个癌种布局，为ADC的发展指引方向。临床中陆陆续续有其他Trop-2 ADC紧随其后，循着SG的足迹摸索向前，从乳腺癌开始步入抗肿瘤的征途。

 

Dato-DXd是由四肽可裂解连接子将人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体Datopotamab与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd偶联而成的ADC药物。本次ESMO公布的III期TROPION-Breast01研究显示，对于既往内分泌治疗不耐受或进展的、且接受过1-2线化疗的HR+/HER2-不可手术或转移性乳腺癌患者，Dato-DXd较研究者选择的化疗方案（ICC，卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨或艾立布林）可改善中位无进展生存期（mPFS，6.9个月vs 4.9个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76；P<0.0001）和客观缓解率（ORR，36.4%vs 22.9%），OS尚不成熟^[23]。在安全性方面，Dato-DXd展现了与其他ADC不同的不良反应谱，其主要不良事件包括恶心（51%）、口腔炎（50%）、呕吐（20%）、便秘（18%）、疲劳（24%）、脱发（36%）、贫血（11%）、中性粒细胞减少（11%）和干眼症（22%），另有9例（3%）的患者出现ILD，其中2例（1%）为3级及以上ILD，临床应用需注意警惕。

 

TROPION-Breast01研究的PFS

 

TROPION-Breast01研究的主要不良事件

 

另一项Ib/II期BEGONIA平台研究则公布了第7队列（Arm7）的初步结果，仅纳入初治不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者62例，Dato-Dxd+度伐利尤单抗确认的ORR为79%，mPFS为13.8个月。安全性方面主要的不良事件为恶心（65%）、口腔炎（65%）、脱发（50%）、便秘（47%）、疲劳（45%）等，不良事件谱中同样有干眼症的发生，另外有3例患者发生了治疗相关ILD/肺炎。该研究数据量较小，仍需更大规模数据验证^[24]。此外本次ESMO会议中，Dato-DXd在非小细胞肺癌（NSCLC）也有相关研究披露。

 

BEGONIA研究的PFS（左）与不良事件（右）

 

SKB264是由可裂解的CL2A连接子将人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体hRS7与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SKB264不可逆偶联而成的ADC药物。其I/II期篮式研究纳入经过多线治疗的实体瘤患者，本次ESMO仅公布其HR+/HER2-转移性乳腺癌研究人群数据，此项小样本研究仅纳入38例患者，结果显示，ORR为36.8%，mPFS为11.1个月，常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少和肝毒性^[25]。SKB264的此项研究样本较少，需更多数据验证，另外，此次ESMO中其暂无其他癌种相关研究数据披露。

 

SKB264小样本研究初步结果及安全性表现

 

综上可见，在多种Trop-2表达的肿瘤中，SG珠玉在前，已经展开多方布局，为更多的Trop-2 ADC开拓道路，为泛癌种的治疗开启ADC时代的大门。

 

参考文献

 

[1]Goldenberg DM，Stein R，Sharkey RM.The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2(TROP-2)as a novel cancer target.Oncotarget.2018;9(48):28989-29006.Published 2018 Jun 22.doi:10.18632/oncotarget.25615

 

[2]Fang Y J，Lu Z H，Wang G Q，et al.Elevated expressions of MMP7，TROP2，and survivin are associated with survival，disease recurrence，and liver metastasis of colon cancer[J].International journal of colorectal disease，2009，24:875-884.

 

[3]Bardia A，Messersmith WA，Kio EA，et al.Sacituzumab govitecan，a Trop-2-directed antibody-drug conjugate，for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.Ann Oncol.2021;32(6):746-756.

 

[4]Hurvitz S A，Tolaney S M，Punie K，et al.2020 SABCS Abstract GS3-06:Biomarker evaluation in the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Cancer Research，2021，81(4_Supplement):GS3-06-GS3-06.

 

[5]Hurvitz S A，Tolaney S M，Punie K，et al.2020 SABCS Abstract GS3-06:Biomarker evaluation in the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Cancer Research，2021，81(4_Supplement):GS3-06-GS3-06.

 

[6]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.

 

[7]Aditya Bardia，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.J Clin Oncol 40，2022(suppl 16;abstr 1071).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071

 

[8]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485

 

[9]Bardia A，Tolaney SM，Punie K，et al.Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.Ann Oncol.2021;32(9):1148-1156.doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002

 

[10]Indrajeet Singh，et al.Exposure-response analyses of sacituzumab govitecan(SG)efficacy and safety in patients(pts)with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).J Clin Oncol 40，2022(suppl 16;abstr 1076).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1076

 

[11]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2023/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社，2023.4

 

[12]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.Available at https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

 

[13]National Comprehensive Cancer Network.Breast Cancer(Version 4.2023).Accessed April 2023.Available at:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[14]E.M.Walsh，M.Klar，et al.Aspire to ASCENT:Real-world outcomes from patients with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)treated with Sacituzumab govitecan(Saci)in a single academic institution.2023 ESMO 419P.

 

[15]Kalinsky，Kevin，et al."Real-world outcomes in patients(pts)with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)treated with sacituzumab govitecan(SG)in 2L+in the United States(US)."(2023):e18879-e18879.

 

[16]K.Kalinsky，L.Spring，et al.Real-world(RW)use patterns，effectiveness，and tolerability of sacituzumab govitecan(SG)for second-line(2L)and later treatment of metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S334-S390.10.1016/annonc/annonc1299.2023 ESMO 393P-

 

[17]A.Rizzo，L.Rinaldi，et al.Sacituzumab govitecan versus chemotherapy for metastatic breast cancer:A meta-analysis on safety outcomes.2023 ESMo 412P.

 

[18]Cortés J，MarméF，Schmid P，et al.Efficacy and safety analyses by prior lines of chemotherapy from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC).2023 ESMO 389P.

 

[19]B.A.McGregor，G.P.Sonpavde，et al.The double antibody drug conjugate(DAD)phase I trial:Sacituzumab govitecan(SG)plus enfortumab vedotin(EV)as≥second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma(mUC).2023 ESMO 2360O.

 

[20]A.Dowlati，A.Cervantes，et al.Sacituzumab govitecan(SG)as second-line(2L)treatment for extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC):Preliminary results from the phase II TROPiCS-03 basket trial.2023 ESMO 1990MO.

 

[21]L.Michel，A.Jimeno，et al.Sacituzumab govitecan(SG)in patients(pts)with relapsed/refractory(R/R)advanced head and neck squamous cell carcinoma(HNSCC):Results from the phase II TROPiCS-03 basket trial.2023 ESMO 859MO.

 

[22]J.Mota Siqueira，Y.Mitani，M.L，et al.TROP2 expression in salivary gland adenoid cystic carcinoma(ACC):A new potential therapeutic target for the non-solid subtype.2023 ESMO 909P.

 

[23]Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Primary results from the randomised Phase 3 TROPION-Breast01 trial.2023 ESMO LBA11.

 

[24]P.Schmid，P.J.Wysocki，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab(D)as first-line(1L)treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(a/mTNBC):Updated results from BEGONIA，a phase Ib/II study.2023 ESMO 379MO.

 

[25]Q.Ouyang，Y.yin，et al.SKB264(MK-2870)in previously treated hormone receptor-positive(HR+)/HER2-negative metastatic breast cancer(mBC):Results from a phase I/II，single-arm，basket trial.2023 ESMO 380MO.