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感喟言·定风波丨抗体偶联药物在HER2阳性胃癌的未来之路

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/12/28 11:11:36  浏览量:7799

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胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一,其中约有12%-20%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增

编者按:胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一,其中约有12%-20%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增1。HER2阳性胃癌恶性程度高、预后较差,曾经,在曲妥珠单抗耐药以后多以化疗为主,临床可选择的手段较少。如今,伴随抗体偶联药物(ADC)的兴起,其以兼具单抗药物的高度靶向性和细胞毒药物的强大杀伤作用为HER2阳性胃癌后线治疗带来新的希望。未来,ADC百花齐放,临床研究从后线到前线稳扎稳打,将在抗击HER2阳性胃癌的战争中,平定风波。
 
精准治疗时代,HER2是胃癌治疗的重要靶点。十余年前,ToGA研究确立了HER2阳性胃癌一线抗HER2治疗的基石地位2。但一线抗HER2治疗进展后,二线及其后的抗HER2治疗并未显示出明显的优势,直至DESTINY-Gastric01研究横空出世,从此引领着ADC类药物在胃癌抗HER2领域大刀阔斧地前行。
 
ADC是由单克隆抗体与细胞毒载药通过共价结合而成的新型药物,兼具“靶向”和“细胞毒”作用,被誉为“魔法子弹”。ADC的靶向作用源自抗体部分,根据选取的靶点是否具有活性,其抗体部分也会发挥相应的抗体依赖细胞介导毒性(ADCC);细胞毒作用部分则根据不同的载药平台技术选取不同的载药,减少耐药的发生;连接子部分是ADC的核心,初代的ADC连接子不可断裂,新一代的ADC连接子可在血液中保持稳定,在进入肿瘤细胞或在肿瘤细胞微环境中裂解释放载药,发挥细胞毒作用和“旁观者效应”,从而起到强大的肿瘤杀伤作用。
 
目前获批应用于胃癌领域的ADC主要有T-DXd和RC48,其他ADC如ARX788、MRG002、SYD985等的临床研究也在如火如荼的开展。
 

不幸铩羽的T-DM1
 
T-DM1由曲妥珠单抗与微管抑制剂Emtansine通过不可裂解连接子共价结合而成。多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究GATSBY显示4,对于一线治疗失败后的HER2阳性转移性胃癌患者,T-DM1较紫杉醇未能改善患者中位生存期(mOS:7.9个月vs 8.6个月,P=0.86)和中位无进展生存期(mPFS:2.7个月vs 2.9个月,P=0.31),此外,在胃癌的临床前模型中也观察到了对T-DM1的原发性和获得性耐药,T-DM1在胃癌的应用仍需探索。
 
小荷初露的RC48
 
维迪西妥单抗(RC48)由人源化赫妥珠单抗与微管蛋白抑制剂甲基澳瑞他汀(MMAE)通过可裂解二肽连接子共价组成。在Ⅰ期临床试验(NCT02881190)中,RC48对包括HER2阳性胃癌在内的实体瘤显示了良好的抗肿瘤活性,ORR为21%,DCR为49.1%5。在单臂Ⅱ期C008研究(NCT03556345)中,对于既往接受二线及以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者,RC48三线及以上应用取得了24.8%的ORR,mPFS为4.1个月,mOS为7.9个月6。基于上述研究进展,RC48于2021年获得了我国药品监督管理局(NMPA)附条件上市,获准用于至少接受过2种系统治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的治疗。其III期确证性研究C007研究(NCT04714190)正在进行中。
 
初见山水的ADC
 
ARX788是由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂Amberstatin(AS269)通过不可裂解的非天然氨基酸连接子定点偶联。基于Ib期临床研究数据初步结果7,2021年3月,美国FDA授予ARX788孤儿药资格,用于治疗HER2阳性胃癌和胃食管结合部癌。与之类似,MRG002作为一款由糖链修饰曲妥珠单抗与vc-MMAE平台偶联而成的ADC,也通过对于HER2阳性实体瘤患者后线治疗的的Ⅰ期临床研究(NCT04941339)8,于2022年8月,获得美国FDA孤儿药资格认证,用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌。
 
此外还有多种ADC已经进入临床阶段。科伦博泰的A166的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT03602079)正在招募晚期实体瘤患者,结果尚未披露;东曜药业的TAA013的Ⅲ期临床试验入组已结束,正在接受随访;辉瑞的PF-06804103Ⅰ期研究(NCT03284723)9、Byongdis B.V.的SYD985Ⅰ期研究(NCT02277717)均已完成,初见山水10。此外,还有诸如ZW49、MEDI4276、ALT-P7等一系列新型ADC也在研发途中,将为HER2阳性胃癌患者带来更多选择。
 
继往开来的T-DXd
 
T-DXd是由与曲妥珠单抗相同序列的人源化抗HER2 IgG1抗体和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康衍生物DXd通过可裂解的连接子共价结合而成的新型ADC。T-DXd的抗体部分可阻断HER2同源异源二聚化,阻断下游信号转导通路的激活,从而阻断肿瘤细胞生长、增殖、分化和迁移。细胞毒载荷DXd抗肿瘤效力是伊立替康的活性代谢产物(SN-38)的10倍,与传统化疗药物不存在交叉耐药。连接子为亲水的四肽连接子,亲水特性保证了药物结构在血液循环的中的稳定性,降低毒副作用;而在肿瘤细胞内部则会被溶酶体酶特异性剪切,释放有效载荷;肿瘤细胞凋亡后,有效载荷透过细胞膜,从而对周围肿瘤细胞产生“旁观者效应”。
 
机制的优势决定了药物的临床效果。Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究显示,对于日韩晚期HER2阳性胃癌患者,在三线及以后应用T-DXd治疗,客观缓解率(ORR)高达51.3%,OS长达12.5个月,突破一年3。基于该研究结果,2020年9月,T-DXd在日本获批用于三线及以上HER2阳性晚期胃癌,成为全球首个在HER2阳性晚期胃癌获批的ADC;2021年1月,FDA批准T-DXd用于二线及以后的HER2阳性晚期胃癌。Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究中,对于欧美晚期HER2阳性患者,使用T-DXd二线治疗,独立中心审查委员会(ICR)确认的ORR为41.8%,mPFS为5.6个月,mOS达到12.1个月11。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02的研究结果,T-DXd在EMA获批用于二线及以上HER2阳性晚期胃癌患者。
 
T-DXd前进的脚步从未停止,Ⅱ期DESTINY-Gastric06研究(NCT04989816)作为DESTINY-Gastric01研究的中国桥接试验正在进行;III期DESTINY-Gastric04研究(NCT04704934)进一步探索T-DXd的二线应用;Ib/Ⅱ期DESTINY-Gastric03研究(NCT04379596)已经进军一线,探寻T-DXd联合化疗及PD-1一线治疗晚期HER2阳性胃癌的可行性。此外,DESTINY-Gastric01研究的探索性队列中也初步显示了T-DXd后线治疗对HER2低表达胃癌患者带来了生存获益,即将重新定义胃癌的抗HER2治疗边界12
 
综上,随着ADC的设计理念不断进步,临床研究不断发展与完善,越来越来多的ADC正在不断加入到针对胃癌的抗HER2治疗大军中。尤其是在T-DXd(日本、美国、欧盟)和RC48(中国)已经获批的背景下,为ADC的不断开拓树立的风向标。从后线到前线,从传统的HER2阳性到HER2低表达,愈加丰富的ADC品类在改写HER2阳性胃癌治疗格局的同时,也在不断拓宽抗HER2治疗的边界。未来,在这场抗击HER2阳性胃癌的战争中,期待更多临床研究数据的公布,助力平定胃癌治疗的风波。
 
本文仅供医疗卫生专业人士参考
 
参考文献
 
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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