——上海乳腺癌全程管理研讨会会议纪要

 

　　编者按

 

　　乳腺癌已成为女性发病率最高的肿瘤和最主要的死因，不过随着治疗手段的增加和管理水平的提高，患者的生存时间大幅延长，这也给治疗选择和疾病管理提出了更多新的挑战，如何才能为患者提供量身定制的全程治疗方案，努力使患者的获益最大化？2016年11月16日诺华中国肿瘤药品事业部医学部举办的上海乳腺癌全程管理研讨会上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授分析了“激素受体阳性乳腺癌的靶向治疗”，第二军医大学附属长海医院盛湲教授展示了“双膦酸盐辅助治疗早期乳腺癌的研究与探索”，上海交通大学附属瑞金医院朱丽教授则介绍了“CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中的研究进展”。研讨会主席盛湲教授和上海交通大学附属瑞金医院李亚芬教授组织与会专家学者就以上话题展开了热烈讨论，并由李亚芬教授做总结发言，会议取得圆满成功。

 

　　激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的靶向治疗和中国经验

 

　　近年来，mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等靶向药物开始在激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌的治疗中大放异彩。在靶向治疗时代，如何为这类患者制订更适合治疗方案？王教授介绍，根据NCCN、ASCO等权威指南，对于辅助内分泌治疗或晚期内分泌治疗进展的乳腺癌患者，应根据复发时间判断前期内分泌治疗的敏感性，并由此决定后续治疗方案，患者进展的时间距辅助治疗开始时间越短，对内分泌治疗的耐药程度就越高。

 

　　靶向治疗在内分泌敏感型患者中的应用

 

　　内分泌治疗敏感型患者是指未接受过内分泌治疗和辅助内分泌结束1年以上疾病进展的患者。在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了BOLERO-4研究的首次预设分析结果，该研究为依维莫司联合芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的单臂、II期研究。患者既往未接受过系统治疗，接受依维莫司联合来曲唑一线治疗，疾病进展后将来曲唑换为依西美坦，继续联合依维莫司治疗。结果显示，中位随访17.5个月时仍未达到中位无进展生存（PFS）终点（图1），可评估患者的客观缓解率为51.8%，临床获益率为75.9%。

 

图1. BOLERO-4研究的无进展生存率

 

　　另一类靶向药物，CDK4/6抑制剂Palbociclib和Ribociclib联合来曲唑一线治疗绝经后晚期乳腺癌的Ⅲ期研究结果也显示出能进一步延长PFS，带来更多获益。

 

　　靶向治疗在内分泌耐药型患者中的应用

 

　　内分泌耐药型患者包括辅助治疗期间及结束后1年内进展的患者以及进展期一线内分泌治疗失败的患者。鉴于单药内分泌治疗在这类患者中的疗效有限，靶向治疗可能具有更大的价值。

 

　　BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦治疗非甾体类AI治疗失败的患者，较依西美坦单药治疗显著延长PFS，并且在辅助内分泌治疗期间进展的患者亚组中的获益更加显著。类似的，PALOMA-3研究显示，Palbociclib联合氟维司群治疗内分泌耐药患者，较单用氟维司群显著延长PFS。

 

　　以上证据说明，靶向治疗为HR阳性乳腺癌患者提供了更多治疗选择，特别是内分泌耐药患者能得到更大的获益空间。在ASCO的最新指南中，AI辅助内分泌治疗后近期复发（辅助治疗结束≤12个月）的患者的一线治疗方案中，已经包括了内分泌治疗联合依维莫司、氟维司群±CDK4/6抑制剂的内分泌联合靶向治疗方案。

 

　　中国HR阳性晚期乳腺癌人群中的靶向治疗经验

 

　　随后，王教授介绍了靶向治疗在我国人群中的治疗经验。该团队开展了一项回顾性研究，探索了依维莫司联合内分泌治疗在中国HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究纳入了75例患者，研究终点为PFS、总生存期、客观有效率、临床获益率与安全性。患者中位年龄53岁，绝经后患者占80.0%，近90%接受过二线及以上内分泌治疗。中位随访10.3个月，中位PFS为5.9个月（95%CI：4.6~7.2），中位总生存尚未达到。客观有效率为8.0%，临床获益率为36.0%。在安全性方面，口腔炎发生率为57%，非感染性肺炎为10%，高血糖为21%、高脂血症为10%，绝大部分不良事件为轻~中度。研究证明，依维莫司联合内分泌治疗在中国乳腺癌患者中同样安全有效。

 

　　早期乳腺癌双膦酸盐治疗探索

 

　　当前研究提示，乳腺癌患者在辅助治疗期间即面临着潜在的骨转移风险，早期针对骨转移风险予以管理可能会给患者带来更多获益。盛湲教授分析了双膦酸盐辅助治疗早期乳腺癌这一策略的理论依据和临床证据。

 

　　对骨转移机制的研究发现，31%的早期乳腺癌患者在首诊时即可在骨髓中检出处于休眠状态的播散肿瘤细胞（DTC），当骨代谢活跃使骨骼微环境发生改变后，这些休眠的DTC细胞可转变为增殖状态，成为骨转移灶形成的重要潜在原因。理论上，双膦酸盐能够抑制破骨细胞活性并促进其凋亡，在预防骨质流失的同时，具有潜在的抑制肿瘤生长转移的作用。这一的理论得到了ZO-FAST研究、AZURE研究、ABCSG-12研究等以及EBETCG 2015年发表于《柳叶刀》杂志的一项荟萃分析的相继证实。这些研究表明，在低雌激素水平（如绝经后）的早期乳腺癌患者中，双膦酸盐能够显著降低骨转移风险，降低疾病进展或死亡风险。因此，考虑将双膦酸盐用于绝经后（自然绝经或人工诱导）早期乳腺癌，以减少骨转移和改善生存的策略已得到了国内外权威指南共识的推荐。

 

　　CDK4/6抑制剂在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的治疗价值

 

　　CDK4/6抑制剂是近年来最受关注的靶向药物之一，有望改写HR阳性晚期乳腺癌的治疗模式。朱丽教授梳理了当前主要的三种CDK4/6抑制剂，Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib的重要临床试验结果。

 

　　PALOMA-2和PALOMA-3研究是首个应用于临床的CDK4/6抑制剂，Palbociclib的重要Ⅲ期研究，展示了该类药物联合内分泌治疗在晚期ER阳性/HER2阴性乳腺癌一线和二线及以上治疗中的应用价值。随后，Abemaciclib和Ribociclib也相继获得美国FDA的突破性疗法认定。其中，Ribociclib联合来曲唑一线治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的MONALEESA-2研究的预设中期分析结果在ESMO2016上报告。该研究纳入了668例未接受过内分泌治疗的患者，结果显示来曲唑联合Ribociclib可使患者的无进展生存显著获益（图2），HR为0.556（95%CI：0.429-0.720；P=0.00000329）。随访18个月后，Ribociclib组PFS率为63.0%（95%CI：54.6%~70.3%），安慰剂组为42.2%（95%CI：34.8%~49.5%）。Ribociclib联合来曲唑组因PFS事件较少尚未获得中位PFS值，而来曲唑单药组的中位PFS为14.7个月。该方案较来曲唑单药治疗还可获得更高的客观缓解率，在基线时疾病可测量的患者中分别为52.7%（Ribociclib+来曲唑组）和37.1%（来曲唑单药组）（P=0.00028）。

 

　　图2. MONALEESA-2研究中期分析PFS的Kaplan-Meier曲线分析

 

　　此外，Ribociclib联合氟维司群的MONALEESA-3研究以及联合他莫昔芬/AI+戈舍瑞林治疗绝经前患者的MONALEESA-7研究也正在进行中。Abemaciclib的MONARCH系列研究则显示了该药单药治疗在经过多线治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效。CDK4/6抑制剂的应用范围和价值仍有进一步开发的空间。

 

　　小结

 

　　疾病的发生发展是动态变化的，临床切不可分割、静止地看待患者的管理。在乳腺癌患者的生存率大幅提高、生存期不断延长的当下，临床更要应以长远的眼光，为患者度身打造最适合的治疗方案，使患者更长久地与疾病“和平共处”。